黃楚燕,梁宏宇

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部門(mén)診中藥房，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫(yī)院心腦血管二區(qū)，廣東廣州 510095）

隨著環(huán)境污染的加劇和吸煙人數(shù)的增加，近年來(lái)，我國(guó)慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD，簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺）發(fā)病率顯著升高[1]。作為一種慢性支氣管炎，患者主要表現(xiàn)為呼吸不暢、胸悶等，隨著病情發(fā)展、惡化，極易出現(xiàn)咳痰、呼吸困難等癥狀，導(dǎo)致需要額外治療，此階段為慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbationofchronicobstructivepulmonarydiseases，AECOPD）[2]，患者體內(nèi)炎癥因子大量分泌，導(dǎo)致肺功能顯著下降，嚴(yán)重者引發(fā)肺心病或呼吸衰竭等并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡。世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測(cè)，COPD將于2020年升至全球死亡原因的第3位[3]。目前應(yīng)對(duì)方式仍停留于西醫(yī)常規(guī)抗炎、祛痰藥物治療，仍無(wú)法取得滿(mǎn)意的療效。祖國(guó)醫(yī)學(xué)雖無(wú)COPD病名，但筆者認(rèn)為，其應(yīng)歸屬于“肺脹”范疇，且其中以痰熱蘊(yùn)肺證最為常見(jiàn)。渠樂(lè)等[4]報(bào)道使用止咳散加味對(duì)其進(jìn)行治療，結(jié)果顯示患者的炎癥反應(yīng)及血?dú)庵笜?biāo)的改善作用均顯著優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療。本研究在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，使用自擬加味瓜蔞薤白半夏湯對(duì)痰熱蘊(yùn)肺型AECOPD患者進(jìn)行治療，取得較好療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 采用前瞻性研究方法，選取廣東省第二中醫(yī)院2016年4月至2018年1月收治的痰熱蘊(yùn)肺型慢阻肺急性加重期患者，共132例。所有患者按照入院順序編號(hào)，使用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組各66例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求并獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）》[5]中COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)并處于急性加重期。②中醫(yī)診斷符合《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》[6]中COPD辨證標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為：咳喘、氣急、痰多且色黃或白黏；大便干結(jié)、脈沉細(xì)數(shù)或細(xì)滑數(shù)、發(fā)熱口渴、舌苔黃膩。③患者或家屬同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心、肝、腎功能障礙者；②合并凝血功能障礙者；③合并嚴(yán)重感染、內(nèi)分泌系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；④對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；⑤有精神性疾病的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 基礎(chǔ)治療 所有患者入院后均給予吸氧、營(yíng)養(yǎng)支持、支氣管擴(kuò)張等基礎(chǔ)治療。

1.4.2 對(duì)照組 給予常規(guī)西藥治療。包括：頭孢哌酮他唑巴坦鈉（海口奇力制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070233；規(guī)格：2 g∕支）2.0 g溶于0.9%生理鹽水100 mL靜脈滴注，每日2次；霧化吸入復(fù)方異丙托溴銨溶液[勃林格殷格翰國(guó)際公司（英國(guó)），進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20150159；規(guī)格：2.5 mL∕支，10支∕盒]，每次1支，每日3～4次，7 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.4.3 試驗(yàn)組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用加味瓜蔞薤白半夏湯治療。方劑組成：瓜蔞15 g、薤白10 g、半夏12 g、茯苓28 g、苦杏仁15 g、麻黃10 g、陳皮15 g、甘草6 g；伴發(fā)熱明顯者加金銀花、連翹各15 g，伴氣虛者加黃芪、黨參各15 g，痰鳴喘息者加葶藶子、射干各10 g，痰黃膠黏者加海蛤殼、浙貝母、玄明粉各10 g，大便干燥者加芒硝10 g，口舌干燥者加天花粉、蘆根各15 g。每日1劑，用清水500 mL煎取300 mL，分2次溫服，7 d為1個(gè)療效，共治療2個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)及療效判定 ①觀察2組臨床療效；②觀察2組治療前后肺功能指標(biāo)的變化情況；③觀察2組治療前后炎癥因子水平；④觀察2組治療前后凝血功能指標(biāo)水平。

1.5.1 療效判定 療效判定參照文獻(xiàn)[7]，并由2名副主任以上醫(yī)生進(jìn)行確認(rèn)。痊愈：哮喘、咳痰、肺部啰音等不良癥狀消失，血常規(guī)及X線片檢測(cè)結(jié)果顯示正常；顯效：哮喘、咳痰、肺部啰音等不良癥狀基本消失，血常規(guī)及X線片檢測(cè)結(jié)果顯示顯著改善。有效：呼吸困難、紫紺等不良癥狀減輕，血常規(guī)及X線片檢測(cè)結(jié)果顯示有所改善；無(wú)效：不良癥狀無(wú)改善或加重?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）∕總例數(shù)×100%。

1.5.2 肺功能指標(biāo) 使用COSMED QUARK PFT4肺功能儀對(duì)患者第1秒用力呼氣容積百分比（FEV1）、1秒用力呼氣容積占用力呼氣肺活量百分比（FEV1∕FVC）進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)儀器由意大利科時(shí)邁公司提供。

1.5.3 炎癥因子 取清晨靜脈血，低速離心后取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)患者血清炎性因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平（試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供）；使用免疫比濁法檢測(cè)其C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平（試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供）。

1.5.4 凝血功能指標(biāo) 取清晨靜脈血，使用CA7007型全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)其D-二聚體（D-D）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維原蛋白（fibrinogen，F(xiàn)IB），檢驗(yàn)儀器購(gòu)自德國(guó)西門(mén)子公司。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，干預(yù)前后組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 對(duì)照組66例患者中，男38例，女28例；有吸煙史者40例；平均年齡（61.23±5.68）歲； COPD病程（8.76±1.14）年。試驗(yàn)組66例患者中，男41例，女25例；有吸煙史者35例；平均年齡（62.04±5.73）歲；COPD病程（9.02±1.51）年。2組患者的性別、年齡、病程、吸煙史等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者療效比較 表1結(jié)果顯示：治療2周后，試驗(yàn)組總有效率為74.24%，對(duì)照組為45.45%，試驗(yàn)組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組患者療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups n（p∕%）

2.3 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者FEV1和FEV1∕FVC等肺功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的FEV1和FEV1∕FVC均較治療前明顯改善（P＜0.01），且試驗(yàn)組對(duì)FEV1和FEV1∕FVC的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 2組患者治療前后炎癥因子水平比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者IL-6、IL-8、TNF-α、CRP等炎癥因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者IL-6、IL-8、TNF-α、CRP等均較治療前明顯改善（P＜0.01），且試驗(yàn)組的改善作用均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of lung function indexes of the two groups before and after treatment （，p∕%）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組試驗(yàn)組FEV1 FEV1∕FVC N 66 66 t P治療后61.44±11.56①73.97± 11.61①②6.213 0.000治療前56.47±10.22 55.94±10.15 0.299 0.383治療后62.79±10.62①81.03± 11.31①②9.551 0.000治療前55.29±11.50 54.86±11.48 0.215 0.415

表3 2組患者治療前后炎癥因子水平比較Table 3 Comparison of inflammatory factor levels of the two groups before and after treatment （）

表3 2組患者治療前后炎癥因子水平比較Table 3 Comparison of inflammatory factor levels of the two groups before and after treatment （）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組試驗(yàn)組N t P治療后14.28±5.37①7.59± 3.86①②8.218 0.000 66 66 IL-6[ρ∕（ng·L-1）]治療前18.56±6.98 18.74±7.03 0.148 0.441治療后9.23±4.36①6.41± 3.25①②4.213 0.000 IL-8[ρ∕（pg·L-1）]治療前440.54±85.26 443.47±84.95 0.198 0.422治療后182.54±42.46①131.25± 40.32①②7.117 0.000 TNF-α[ρ∕（pg·L-1）]治療前549.88±84.69 552.78±85.27 0.196 0.422治療后228.46±73.89①170.58± 64.75①②4.786 0.000 CRP[ρ∕（mg·L-1）]治療前34.52±7.99 33.46±7.54 0.784 0.217

2.5 2組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較 表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者D-D、APTT、PT、TT、FIB等各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者D-D、FIB水平均較治療前降低，APTT、PT、TT均較治療前縮短（P＜0.01），且試驗(yàn)組在降低D-D、FIB水平和縮短APTT、PT方面優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較Table 4 Comparison of blood coagulation indexes of the two groups before and after treatment （）

表4 2組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較Table 4 Comparison of blood coagulation indexes of the two groups before and after treatment （）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別N對(duì)照組試驗(yàn)組66 66 t P治療后13.27±2.06①10.44 ± 2.35①②7.357 0.000 D-D[ρ∕（ng·mL-1）]治療前652.44±98.34 630.28±95.82 1.311 0.096治療后454.57±89.59①335.50 ±81.51①②7.987 0.000 APTT（t∕s）治療前13.77±4.85 14.05±4.91 0.330 0.371治療后15.04±5.05①18.47 ±5.34①②3.791 0.000 PT（t∕s）治療前11.34±3.22 11.46±3.41 0.208 0.418治療后12.56±3.45①14.39± 3.53①②4.658 0.000 TT（t∕s）治療前13.29±2.38 13.59±2.40 0.721 0.236治療后14.31±2.42①14.88±2.69①1.280 0.102 FIB[ρ∕（g·L-1）]治療前15.57±2.19 15.68±2.21 0.287 0.387

3 討論

隨著我國(guó)環(huán)境污染和人口老齡化的加劇，COPD患者顯著增加，作為一種呼吸道非特異性慢性炎性反應(yīng)疾病，由于患者肺部長(zhǎng)期處于炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致其終末小氣道重塑和收縮障礙[8]，患者常表現(xiàn)出呼吸困難、慢性缺氧等癥狀。隨著病情發(fā)展，急性加重期患者極易并發(fā)肺源性心臟病等致死性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并威脅其生命安全。Kearley等[9]報(bào)道指出，COPD患者在治療、環(huán)境等各種因素影響下，常表現(xiàn)為緩解期與急性加重期的相互交替。目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其與環(huán)境污染、吸煙等導(dǎo)致的感染有關(guān)，由于患者的蛋白酶—抗蛋白酶失衡而引起慢性支氣管炎，炎性反應(yīng)促進(jìn)患者呼吸道黏液分泌和細(xì)胞增生，降低其氣道凈化能力；同時(shí)，炎癥反應(yīng)影響患者的呼吸道結(jié)構(gòu)，引起瘢痕形成，進(jìn)一步影響患者的呼吸功能[10]。

根據(jù)患者喘息氣粗、咳喘、痰黃黏膩、胸部膨滿(mǎn)、身熱、尿黃、便干等證候特點(diǎn)，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AECOPD屬“咳喘”、“肺脹”等范疇[11]?！鹅`樞·脹論》曰：“肺脹者，虛滿(mǎn)而喘咳”；《靈樞·經(jīng)脈》曰：“是動(dòng)則病肺脹滿(mǎn)，膨膨而喘咳”。根據(jù)“急則治其標(biāo)”原則，結(jié)合《金匱鉤玄》所云“屬熱與痰在肺”，應(yīng)施以清熱化痰、降逆平喘之法，以達(dá)熱去、痰消、喘息之功效。瓜蔞薤白半夏湯出自醫(yī)圣張仲景的《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治第九》，原方用于治療胸痹心痛，筆者認(rèn)為心肺同居胸中，即對(duì)其進(jìn)行加減，用于治療AECOPD。在本方中，瓜蔞清熱滌痰、寬胸散結(jié)、潤(rùn)燥滑腸；薤白行理氣寬胸、通陽(yáng)散結(jié)之功；半夏燥濕化痰、降逆止嘔；茯苓利水滲濕、寧心安神；苦杏仁止咳平喘、潤(rùn)腸通便；麻黃宣肺氣、散風(fēng)寒、利尿；陳皮燥濕化痰；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏降氣化痰、通陽(yáng)散結(jié)、運(yùn)胸中大氣之功效。

IL-6是由多種細(xì)胞參與分泌的一種炎性因子，其能刺激T細(xì)胞增殖及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖；IL-8則是一種趨化因子，當(dāng)機(jī)體受到病原體入侵或發(fā)生感染時(shí)，其能促進(jìn)白細(xì)胞向感染處趨集；TNF-α由單核巨噬細(xì)胞分泌，可以促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子，幾種因子互相作用，進(jìn)而影響機(jī)體炎癥反應(yīng)。CRP則是由肝臟分泌的一種急性相蛋白，其水平能有效反映患者機(jī)體炎癥反應(yīng)。D-D主要反映纖維蛋白溶解功能，是有效反映凝血及纖溶的指標(biāo)；APTT及PT水平則能分別反映患者外源性和內(nèi)源性凝血功能，其水平降低代表凝血途徑激活；同時(shí)，F(xiàn)IB也是一種常用的反映凝血功能的指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示：（1）經(jīng)2周的治療后，試驗(yàn)組的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（2）治療前，2組患者各項(xiàng)肺功能指標(biāo)、炎癥因子水平、凝血功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者各項(xiàng)肺功能指標(biāo)、炎癥因子、凝血功能指標(biāo)均較治療前改善（P＜0.01），且除TT外，試驗(yàn)組對(duì)各項(xiàng)肺功能指標(biāo)、炎癥因子、凝血功能指標(biāo)的改善作用均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示患者機(jī)體嚴(yán)重反應(yīng)緩解，肺功能及凝血功能改善。劉領(lǐng)等[12，13]報(bào)道的研究結(jié)果與筆者本次研究的結(jié)果相符，指出COPD患者凝血功能異常與其炎性反應(yīng)呈正相關(guān)。同時(shí)，路東明等[14]指出，血清炎性因子與患者肺功能密切相關(guān)。根據(jù)以上觀點(diǎn)，結(jié)合本次研究結(jié)果，筆者分析，炎性因子可促進(jìn)凝血酶原復(fù)合物和血管內(nèi)皮細(xì)胞組織因子分泌，同時(shí)增強(qiáng)其活性，從而使外源性凝血途徑激活而促進(jìn)凝血；此外，炎癥反應(yīng)可抑制抗凝因子的表達(dá)，降低患者機(jī)體抗凝系統(tǒng)功能。本研究所用方劑加味瓜蔞薤白半夏湯有宣肺鎮(zhèn)咳、化痰平喘、扶正祛邪作用，結(jié)合西醫(yī)治療，可有效緩解患者炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善患者凝血功能和肺功能，從而提高臨床療效。此外，韋金榮[15]將藥物進(jìn)行炮制，發(fā)現(xiàn)炮制后藥物的療效更佳。

綜上所述，自擬加味瓜蔞薤白半夏湯能有效改善痰熱蘊(yùn)肺型AECOPD患者凝血功能和肺功能，緩解其機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而提高臨床療效，但其是否對(duì)其他證型具有良好效果有待更多試驗(yàn)加以證實(shí)。