何清華,張露鶴,陳紀(jì)藩,黃廣文,劉清平

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

原發(fā)性干燥綜合征（sjogren syndrome，SS）是風(fēng)濕免疫科較為常見的疾病，目前西醫(yī)治療的主要目的是緩解患者干燥癥狀，常予以對(duì)癥處理，使用人工唾液和淚液替代治療以改善癥狀。口干燥癥者，減輕口干較為困難，臨床使用人工唾液的效果很不理想，且人工唾液作用時(shí)間短，口感差。長(zhǎng)期眼干燥癥者可導(dǎo)致眼部疾病，如干燥性角結(jié)膜炎。臨床上可酌情使用毒草堿膽堿能受體，刺激腺體分泌，如毛果蕓香堿，但此類藥物不良反應(yīng)較多，包括出汗、尿頻、腸激惹等，臨床較少應(yīng)用。系統(tǒng)性治療包括使用免疫抑制劑、激素和生物制劑等，但免疫抑制劑不良反應(yīng)較多，有骨髓抑制、肝腎功能損傷等副作用，臨床運(yùn)用需要規(guī)律監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生而停減藥，或更改治療方案；激素長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、感染等風(fēng)險(xiǎn)增加；而使用生物制劑治療者發(fā)生血清病樣不良反應(yīng)的概率較高，且價(jià)格昂貴，應(yīng)用不充分[1]。目前本病尚無(wú)法根治，患者病情易反復(fù)，嚴(yán)重影響患者的身心健康。中醫(yī)通過(guò)辨證論治以調(diào)節(jié)患者臟腑功能，中西醫(yī)聯(lián)合治療，可標(biāo)本兼治，療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

陳紀(jì)藩教授從事風(fēng)濕病臨床工作數(shù)十載，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于運(yùn)用中醫(yī)藥治療風(fēng)濕類疾病有獨(dú)到見解。陳教授從“女子以肝為先天”及“脾主運(yùn)化”的理論出發(fā)，使用加味逍遙散治療肝郁脾虛型干燥綜合征，取得較好療效。本研究通過(guò)觀察加味逍遙散治療肝郁脾虛型干燥綜合征的臨床效果及安全性，以期為干燥綜合征的臨床治療提供參考依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 本研究病例均為2016年12月～2017年12月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診或住院部就診的肝郁脾虛型干燥綜合征患者，全部為女性，共60例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各30例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年修訂的原發(fā)性干燥綜合征國(guó)際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)[1]。（2）中醫(yī)肝郁脾虛診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥皆為口干、眼干。次癥為：情志抑郁，胸脅脹痛，納食欠佳，倦怠乏力，食后腹脹；噯氣，乳脹或捫及結(jié)塊，便溏，脈弦緩，舌質(zhì)淡紅、苔薄白或薄黃。具備主癥及3項(xiàng)次癥（必須有1項(xiàng)次癥是包括舌和∕或脈象特征）。

1.3 納入、排除和脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷分類標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)肝郁脾虛診斷標(biāo)準(zhǔn)；③自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他免疫系統(tǒng)疾病者；②神經(jīng)器質(zhì)性病變、精神異常，不能配合治療者；③孕婦或哺乳期婦女；④合并心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)等重要臟器系統(tǒng)疾病者。

1.3.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①不能配合治療而無(wú)法完成治療療程者；②對(duì)所用藥物過(guò)敏或出現(xiàn)不良反應(yīng)而更改治療方案者；③資料不全或失訪者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 給予硫酸羥氯喹治療。用法：硫酸羥氯喹（上海中西制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990263；規(guī)格：0.1 g∕粒）口服，每次0.2 g，每天2次，30 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.4.2 觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予加味逍遙散治療。方藥組成：柴胡15 g、當(dāng)歸15 g、白芍15 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、麥冬15 g、竹茹15 g、甘草6 g、生姜15 g、薄荷6 g。每日1劑，用水500 mL，煎取藥汁約200 mL，于空腹時(shí)溫服，30 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定

1.5.1 口干、眼干評(píng)分 采用視覺(jué)模擬法（VAS）評(píng)分：畫一條10 cm長(zhǎng)的橫線，始端為0，表示無(wú)口干眼干；末端為10，表示劇干，需要不停喝水或點(diǎn)滴眼液（頻率為至少每5 min 1次）；中間數(shù)值表示不同程度的干燥?；颊吒鶕?jù)自我感覺(jué)在橫線上標(biāo)記干燥的程度。

1.5.2 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo) 唾液流率（平均＜0.6 mL∕min為異常）；淚液流率（schirmer實(shí)驗(yàn)、濾紙實(shí)驗(yàn)，5 min內(nèi)浸潤(rùn)長(zhǎng)度≤10 mm為異常）；淚膜破碎時(shí)間（短于10 s為異常）[2]。

1.5.3 抽血檢驗(yàn)指標(biāo) 主要檢測(cè)患者血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）和肝腎功能指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐（SCr）、尿素（BUN）]。于治療前和治療后清晨分別抽取患者空腹外周靜脈血，送廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科檢驗(yàn)。

1.5.4 生活質(zhì)量 分別于治療前后對(duì)患者行生活質(zhì)量量表（SF-36）評(píng)分，主要包括生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力5方面，分值越高表示健康狀況越好。

1.5.5 療效評(píng)價(jià) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]中相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)制定。顯效：治療3個(gè)療程后主癥消失（VAS評(píng)分≤3分），或?qū)嶒?yàn)檢測(cè)指標(biāo)提高50%以上。有效：治療3個(gè)療程后主癥好轉(zhuǎn)（3分＜VAS評(píng)分≤6分），或10%＜濾紙?jiān)囼?yàn)改善≤50%。無(wú)效：治療3個(gè)療程以上，主癥兼癥雖有所改善但不穩(wěn)定（6分＜VAS評(píng)分），濾紙?jiān)囼?yàn)改善≤10%甚或加重。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用非參數(shù)卡方檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的年齡等基線資料比較 對(duì)照組患者的平均年齡為（46.2±5.06）歲，觀察組為（46.67±5.45）歲。2組患者的年齡、病程、病情等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較 表1結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后，對(duì)照組1例患者出現(xiàn)白細(xì)胞明顯下降需更改治療方案而被剔除，對(duì)照組和觀察組的總有效率分別為62.07%和96.67%，組間比較，觀察組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.89，P=0.001）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups n（p∕%）

2.3 2組患者治療前后主癥VAS評(píng)分和SF-36量表評(píng)分比較 表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者口干、眼干VAS評(píng)分和SF-36量表評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個(gè)月后，2組患者口干、眼干VAS評(píng)分均顯著下降（P＜0.01），SF-36量表評(píng)分均顯著升高（P＜0.01）。組間比較，觀察組在降低口干、眼干VAS評(píng)分和提高SF-36量表評(píng)分方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示加味逍遙散聯(lián)合硫酸羥氯喹可顯著改善患者口干、眼干癥狀及生活質(zhì)量。

表2 2組患者治療前后主癥VAS評(píng)分和SF-36量表評(píng)分比較Table 2 Comparison of VAS scores of the primary symptoms and SF-36 scores in the two groups before and after treatment （，s∕分）

表2 2組患者治療前后主癥VAS評(píng)分和SF-36量表評(píng)分比較Table 2 Comparison of VAS scores of the primary symptoms and SF-36 scores in the two groups before and after treatment （，s∕分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

SF-36量表評(píng)分58.5±6.44 84.13±4.67①58.43±7.07 115.93± 6.05①②組別對(duì)照組N觀察組29 29 30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后口干VAS評(píng)分8.8±0.59 5.2±2.70①8.8±0.61 1.47± 1.68①②眼干VAS評(píng)分8.4±0.86 5.5±2.58①8.3±0.88 1.47± 1.46①②

2.4 2組患者治療前后實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)及炎癥指標(biāo)比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者唾液流率、淚液流率、淚膜破碎時(shí)間等實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)及炎癥指標(biāo)CRP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個(gè)月后，與治療前比較，2組患者唾液流率、淚液流率、淚膜破碎時(shí)間均顯著升高（P＜0.01），CRP水平均顯著下降（P＜0.01）。組間比較，觀察組在提高唾液流率、淚液流率、淚膜破碎時(shí)間和降低CRP水平方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明加味逍遙散聯(lián)合硫酸羥氯喹可顯著改善干燥綜合征患者的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)和炎癥指標(biāo)。

表3 2組患者治療前后實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)及CRP水平比較Table 3 Comparison of laboratory parameters and CRP level in the two groups before and after treatment （）

表3 2組患者治療前后實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)及CRP水平比較Table 3 Comparison of laboratory parameters and CRP level in the two groups before and after treatment （）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組N觀察組CRP[ρ∕（mg·L-1）]36.95±20.53 7.32±1.98①37.22±21.81 3.22± 1.49①②29 29 30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后唾液流率[V∕（mL·min-1）]0.23±0.07 0.51±0.20①0.22±0.07 1.37± 0.31①②淚液流率[V∕（mm·5min-1）]6.8±0.96 11.27±3.45①6.8±0.89 23.43± 2.71①②淚膜破碎時(shí)間（t∕s）4.4±1.07 10.2±2.72①4.5±1.01 19.43± 2.43①②

2.5 不良反應(yīng)情況 表4結(jié)果顯示：2組患者治療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐（SCr）、尿素（BUN）等各項(xiàng)肝腎功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療期間，2組患者均無(wú)明顯不良反應(yīng)事件發(fā)生，表明加味逍遙散聯(lián)合硫酸羥氯喹治療干燥綜合征的安全性良好。

表4 2組患者治療前后肝腎功能比較Table 4 Comparison of hepatic-renal function indexes in the two groups before and after treatment （）

表4 2組患者治療前后肝腎功能比較Table 4 Comparison of hepatic-renal function indexes in the two groups before and after treatment （）

組別對(duì)照組N觀察組29 29 30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后ALT[J∕（U·L-1）]24.95±7.12 23.56±6.83 22.74±5.70 22.13±6.01 AST[J∕（U·L-1）]24.25±7.36 21.95±5.72 24.39±6.03 22.72±5.62 SCr[c∕（μmol·L-1）]62.67±11.12 65.31±8.41 63.00±11.67 65.71±8.80 BUN[c∕（mmol·L-1）]5.30±1.27 5.60±1.39 5.30±1.21 5.47±1.11

3 討論

干燥綜合征由瑞典醫(yī)師Sjogren在1993年首先描述，是一種以侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺和淚腺為主的系統(tǒng)性自身免疫病，國(guó)內(nèi)患病率為0.29%～0.77%[2]。干燥綜合征屬中醫(yī)“燥痹”范疇，此病女子多發(fā)，男女之比為1∶9～1∶20，發(fā)病年齡多在40～50歲[1]，此時(shí)正值六七、七七之年?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·上古天真論篇》[4]曰：“女子六七三陽(yáng)脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白；七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也”，加之女子經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、乳顧護(hù)不慎易損傷精血，精、血、津、液同源，故易致頑固性口干、眼干。葉天士在《臨證指南醫(yī)案·淋帶案》[5]中提出“女子以肝為先天”之說(shuō)，且肝為藏血之臟，而女子的經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、乳無(wú)不以血為用。經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、乳等使其數(shù)傷于氣，數(shù)耗陰血。肝體陰而用陽(yáng)，陰血不藏則致其疏泄功能等失調(diào)。秦天一有言：“因女子以肝為先天，陰性凝結(jié)，易于怫郁，郁則氣滯血亦滯”[5]，故可見女子易抑郁不舒，情緒不穩(wěn)，易情緒化等。氣機(jī)不暢致“氣有余便是火”，壅堵經(jīng)絡(luò)而郁郁成熱成火，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的干燥綜合征患者CRP、血沉等升高所呈現(xiàn)的炎性反應(yīng)不謀而合。清代醫(yī)家黃元御提出：“左路木火升發(fā)，右路金水?dāng)拷?，中焦土氣斡旋”[6]而成“一氣周流”理論，指導(dǎo)后世醫(yī)家從氣的運(yùn)轉(zhuǎn)樞軸來(lái)認(rèn)識(shí)疾病，當(dāng)其中任意一環(huán)功能障礙，皆可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。仲景言：“見肝之病，知肝傳脾”，此為木氣不疏，中焦土氣不運(yùn)，故本病易出現(xiàn)腹脹、腹瀉等脾胃運(yùn)化失調(diào)的臨床表現(xiàn)。脾胃運(yùn)化不良則津液生化乏源，又加重其口干、眼干。左木病則右金斂降失司，可致干咳、氣喘等肺金病變，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所講的干燥綜合征后期常累及肺而成干燥綜合征肺間質(zhì)病變相吻合。因此，現(xiàn)代眾多醫(yī)家從肝脾論治此病。周丹萍等[7]研究近10年干燥綜合征中醫(yī)診治類文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為干燥綜合征病位涉及多個(gè)臟腑，而肝脾是其中最重要的兩個(gè)臟腑。且足厥陰肝經(jīng)向上穿過(guò)膈肌，沿喉嚨的后邊，向上進(jìn)入鼻咽部，上行連接目系；足太陰脾經(jīng)穿膈上行，挾食管，連舌根，散于舌下；再者，肝開竅于目，脾開竅于口，而干燥綜合征恰好主要累及口、鼻、眼。由此可見，干燥綜合征與肝脾的關(guān)系密不可分。

逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》，脫胎于張仲景四逆散、當(dāng)歸芍藥散之法，后人廣泛應(yīng)用于內(nèi)、婦、兒、男、五官各科病癥。王磊等[8]使用逍遙散加減方聯(lián)合撳針治療肝郁脾虛型卒中后失眠，結(jié)果治療組總有效率為90.0%，對(duì)照組為68.0%，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明逍遙散加減方聯(lián)合撳針治療肝郁脾虛型卒中后失眠療效顯著。盧曉燕等[9]應(yīng)用逍遙散加減聯(lián)合果酸治療肝郁氣滯型黃褐斑，觀察組的總有效率為88.0%，對(duì)照組為64.0%，觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組。全淑林等[10]使用逍遙散加味治療癲癇共病抑郁障礙，治療后治療組總有效率為83.3%，顯著高于對(duì)照組的63.3%，表明逍遙散加味治療癲癇共病抑郁障礙療效確切，值得臨床推廣應(yīng)用。近年來(lái)，隨著對(duì)風(fēng)濕免疫病研究的深入，逍遙散也廣泛應(yīng)用于多種風(fēng)濕免疫疾病。王凱等[11]使用頭針配合逍遙散加減治療纖維肌痛綜合征，總有效率為91.43%，表明頭針配合逍遙散加減治療纖維肌痛綜合征能夠顯著改善患者的疼痛癥狀。馬夢(mèng)雨等[12]實(shí)驗(yàn)研究表明逍遙散通過(guò)抑制β－AR信號(hào)通路，達(dá)到抑制M2型巨噬細(xì)胞生成的作用，為免疫治療提供新的思路。黃蕾蕾[13]應(yīng)用逍遙散治療乳腺癌術(shù)后肝郁證患者，治療12周后提示中藥組的T細(xì)胞及自然殺傷（NK）細(xì)胞明顯高于對(duì)照組，表明逍遙散對(duì)免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用。

本研究選取肝郁脾虛型干燥綜合征患者，以加味逍遙散治療。研究結(jié)果顯示，觀察組在改善患者口干、眼干癥狀，提高患者生活質(zhì)量，增加唾液流率、淚液流率、淚膜破碎時(shí)間并降低炎癥指標(biāo)CRP水平方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示加味逍遙散具有較好的抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用，與硫酸羥氯喹合用，能協(xié)同加強(qiáng)抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用而未見明顯不良反應(yīng)，臨床療效確切。但不足之處在于本試驗(yàn)樣本量較少，且經(jīng)費(fèi)有限，不能對(duì)其具體作用機(jī)制作出詳細(xì)闡述。有待今后進(jìn)一步開展多中心、大樣本的臨床研究加以證實(shí)并對(duì)其具體作用機(jī)制作出闡述。