中國新生兒重癥監(jiān)護(hù)室協(xié)作性質(zhì)量改進(jìn)研究協(xié)作組

中心導(dǎo)管(CLs)是NICU中為危重新生兒提供液體、藥物和營養(yǎng)的重要血管通路，具有避免反復(fù)穿刺、可靠等優(yōu)點(diǎn)。但CLs作為侵入性操作，可能伴發(fā)多種并發(fā)癥，其中CLs相關(guān)血流感染(CLABSI)是最常見且嚴(yán)重的感染性并發(fā)癥，可導(dǎo)致新生兒死亡[1]、住院時(shí)間延長及不良神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。

目前關(guān)于CLABSI的大多數(shù)流行病學(xué)研究均來自于發(fā)達(dá)國家，且基于現(xiàn)行針對性質(zhì)量改進(jìn)，在控制和預(yù)防CLABSI上成效顯著[2-4]。近年來隨著NICU收治極低和超低出生體重早產(chǎn)兒數(shù)量的增加，CLs在中國NICU應(yīng)用迅速增加[5-7]。但國內(nèi)針對CLABSI的相關(guān)研究有限，僅有幾項(xiàng)單中心或小樣本區(qū)域性多中心研究[8-10]，缺乏大樣本多中心的臨床研究來對中國NICU的CLABSI特征進(jìn)行描述。本研究旨在調(diào)查2015年5月至2018年4月的3年間中國25家NICU的中心置管率、CLABSI發(fā)生率、病原菌的分布情況以及不同單位之間的差異，為今后中國進(jìn)一步對新生兒CLABSI進(jìn)行相關(guān)研究以及質(zhì)量改進(jìn)提供參考基線數(shù)據(jù)。

1 方法

1.1 研究方案 本研究數(shù)據(jù)來源于整群隨機(jī)對照研究“應(yīng)用以循證為基礎(chǔ)的質(zhì)量改進(jìn)方法降低新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房感染發(fā)生率(Reduction of Infection in Neonatal Intensive Care Units using the Evidence-based Practice for Improving Quality, REIN-EPIQ)”所建立的早產(chǎn)兒臨床數(shù)據(jù)庫。REIN-EPIQ研究方案及倫理見已發(fā)表文獻(xiàn)[11]。研究現(xiàn)場為來自于全國19個(gè)省份、直轄市和自治區(qū)的25家三級(jí)NICU(見文后附共同第一作者單位)。分析人群的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：2015年5月1日至2018年4月30日期間收入NICU治療、出生胎齡<34周并在生后7 d內(nèi)入院的早產(chǎn)兒，排除放棄治療自動(dòng)出院的患兒。

1.2 研究定義

1.2.1 CLs 本研究CLs包括經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)、臍靜脈置管(UVC)、臍動(dòng)脈置管(UAC)以及外科置管(SurgCLs)。

1.2.2 晚發(fā)型敗血癥(LOS) 生后72 h后血培養(yǎng)陽性的敗血癥。

1.2.3 凝固酶陰性葡萄球菌(CONS)敗血癥 ①與感染有關(guān)的臨床表現(xiàn)；②2 d內(nèi)2次血培養(yǎng)陽性，或者2 d內(nèi)1次血培養(yǎng)陽性同時(shí)合并WBC、CRP或PCT異常；③給予或計(jì)劃給予≥5 d的抗生素。

1.2.4 CLABSI 指置管48 h后或撤管48 h內(nèi)發(fā)生血培養(yǎng)陽性的LOS。如果在14 d內(nèi)多次血培養(yǎng)顯示同一病原菌，則計(jì)為1次CLABSI。如2次血培養(yǎng)陽性間隔時(shí)間>14 d，則計(jì)為2次CLABSI。

1.2.5 CLs置管率 放置上述任何類型CLs的患兒數(shù)/分析人群。

1.2.6 CLABSI的發(fā)生率 以發(fā)生CLABSI例次數(shù)/1 000導(dǎo)管日表示。

1.2.7 CLABSI相關(guān)性死亡 CLABSI發(fā)生后48 h內(nèi)發(fā)生的死亡，不甄別CLABSI死亡是否直接由CLABSI導(dǎo)致。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用描述性統(tǒng)計(jì)方法對分析數(shù)據(jù)人群的基本特征、置管率、CLABSI發(fā)生率(若一個(gè)患兒發(fā)生CLABSI時(shí)同時(shí)存在多根CLs，則在每一類CLs的CLABSI發(fā)生次數(shù)計(jì)算中均納入)、CLABSI相關(guān)病死率、病原分布進(jìn)行描述，同時(shí)行多中心CLABSI發(fā)生率等指標(biāo)的比較。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和率表示，計(jì)量資料采用M(P25, P75)。采用STATA 15.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間符合本文分析人群的有27 532例胎齡<34周的住院患兒，排除2 648例自動(dòng)出院患兒，進(jìn)入本文分析24 884例，9 537例(38.3%)放置了CLs。PICC 7 532例(79.0%),UVC 4 349例(45.7%)，UAC 683例(7.2%)，SurgCLs 138例(1.4%)。表1顯示，基于9 537例放置CLs患兒，平均胎齡30.3周，平均出生體重1 350 g，留置置管時(shí)間20 d；9 537例放置CLs患兒總置管天數(shù)為221 509個(gè)置管日，中位置管天數(shù)23 d，置管天數(shù)超過3周4 438 例(46.5%)，PICC置管時(shí)間最長，中位置管時(shí)間21 d。

圖1顯示，基于24 884例早產(chǎn)兒不同胎齡和出生體重的置管比例，置管率隨胎齡和出生體重的上升而下降。

表1 基于9 537例放置CLs患兒的一般情況[n(%)]

2.2 CLABSI的發(fā)生率 9 537例放置CLs患兒中共發(fā)生了542例次CLABSI(涉及526例患兒，16例患兒發(fā)生2次CLABSI)，CLABSI的總發(fā)生率為2.4(542/221 509)/1 000導(dǎo)管日，圖2顯示，CLABSI的發(fā)生率隨著胎齡及出生體重增大而降低。

2.3 與CLABSI相關(guān)性死亡情況 CLABSI相關(guān)性死亡35例(7.4%)，其中29例與PICC相關(guān)。圖3顯示，CLABSI相關(guān)性病死率隨胎齡和出生體重的上升而下降。

2.4 CLABSI的病原菌分布 CLs患兒542例次CLABSI共培養(yǎng)出573種病原菌。

2.4.1 革蘭陽性菌 194例(33.9%)，其中凝固酶陰性葡萄球菌129例(22.5%)，金黃色葡萄球菌22例(3.8%)，糞腸球菌20例(3.5%)，屎腸球菌14例(2.4%)，乳球菌4例(0.7%)。

圖1 基于24 884例早產(chǎn)兒不同胎齡和出生體重的置管率

圖2 不同胎齡及出生體重CLABSI的發(fā)生率

圖3 不同胎齡和出生體重CLABSI相關(guān)的死亡情況

2.4.2 革蘭陰性菌 265例(46.2%)，其中肺炎克雷伯菌132例(23.0%)，大腸埃希菌40例(7.0%)，粘質(zhì)沙雷菌29例(5.1%)，陰溝腸桿菌18例(3.1%)，鮑氏不動(dòng)桿菌8例(1.4%)，產(chǎn)氣腸桿菌8例(1.4%)。

2.4.3 真菌 114例(19.9%)，其中白色念珠菌36例(6.3%)，近平滑假絲酵母菌32例(5.6%)，光滑假絲酵母菌14例(2.4%)，希木龍假絲酵母菌8例(1.4%)。圖4顯示，隨著置管天數(shù)的增加，CLABSI致病病原中真菌所占的比例升高明顯(從1～10 d的15.6%上升至>30 d的26.8%)。

2.5 不同中心CLABSI發(fā)生率、置管總天數(shù)和病原菌比較 圖5A顯示，25家NICU中CLABSI發(fā)生率最低為0，最高9.8/1 000置管日，置管總天數(shù)最低505 d，最高27 980 d，有PICC置管的單位中最短和最長的中位置管時(shí)間分別為7(8，17) d和35.5(24.5，51.2) d。圖5B顯示，25家NICU的CLABSI病原菌分布，基于不同單位CLABSI培養(yǎng)出真菌的比例>10%有17/25家(68%)。

圖4 不同置管天數(shù)下CLABSI致病菌比例

3 討論

本項(xiàng)研究是迄今為止國內(nèi)最大規(guī)模描述NICU早產(chǎn)兒CLs置管情況及CLABSI發(fā)生情況的多中心研究。研究發(fā)現(xiàn)中國NICU早產(chǎn)兒CLs置管率高，CLABSI發(fā)生率與發(fā)達(dá)國家相近但單位間差異極大，同時(shí)中國NICU中CLABSI病原菌與發(fā)達(dá)國家存在顯著不同，較高的真菌和革蘭陰性菌感染比例需要引起重視。

圖5 25家NICU中CLABSI發(fā)生率、置管天數(shù)和病原菌比較

隨著我國低胎齡和低出生體重兒數(shù)量的逐漸增加，CLs的需求也迅速增長。一項(xiàng)單中心研究[8]顯示，2014至2015年NICU納入的出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒CLs置管率為59.1%，本研究納入的出生體重<1 500 g的患兒CLs置管率為71.3%。一項(xiàng)單中心研究[12]顯示，2009至2011年NICU納入的早產(chǎn)兒PICC僅為6.2%，本研究中早產(chǎn)兒PICC為30.3%。我國NICU中CLs的置管需求增加，因此作為嚴(yán)重的置管相關(guān)的并發(fā)癥，CLABSI需要得到重視。

在NICU住院治療的新生兒多病情危重，可能接受更多的侵襲性操作和監(jiān)測手段，加上新生兒尤其是早產(chǎn)兒本身機(jī)體防御系統(tǒng)尚未成熟，導(dǎo)致其發(fā)生CLABSI的危險(xiǎn)性升高。研究顯示發(fā)展中國家NICU中的新生兒發(fā)生CLABSI的風(fēng)險(xiǎn)較發(fā)達(dá)國家更高。一項(xiàng)關(guān)于發(fā)展中國家的綜述顯示，NICU中CLABSI發(fā)生率為(2.6～60.0)/1 000導(dǎo)管日[13]；晚近印度的一項(xiàng)大規(guī)模國家醫(yī)療保健安全網(wǎng)研究顯示，NICU中CLABSI發(fā)生率高達(dá)36.2/1 000導(dǎo)管日[14]；而根據(jù)美國國家醫(yī)療保健安全網(wǎng)(NHSN)最新報(bào)告顯示，三級(jí)NICU中CLABSI發(fā)生率僅為(0.6～2.1)/1 000導(dǎo)管日[15]，發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家差異明顯。一項(xiàng)納入24個(gè)研究的Meta分析顯示，國外在進(jìn)行基于證據(jù)的質(zhì)量改進(jìn)后，目前NICU中CLABSI發(fā)生率為0～14.9/1 000導(dǎo)管日[4]，本研究CLABSI發(fā)生率為2.4(0.0～9.8)/1 000導(dǎo)管日，在發(fā)展中國家的發(fā)生率處于很低的水平[16-18]，并且低于許多發(fā)達(dá)國家(如澳大利亞、德國等)[19, 20]。但我國CLABSI的發(fā)生率與美國等發(fā)達(dá)國家相比仍較高，中國NICU過渡擁擠、新生兒病房護(hù)士與患兒人數(shù)比較低和置管維護(hù)水平相對較差等可以解釋這種差異。而相較于歐洲一些發(fā)達(dá)國家，本研究的結(jié)果處于較低水平可能是由于以下原因造成的：①血培養(yǎng)陽性率較低，符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的CLABSI患兒可能較少，②歐洲一些發(fā)達(dá)國家相關(guān)報(bào)道的研究對于CLABSI采用的定義不同(如NEO-KISS、NNAP、CDC)，不同定義的CLABSI的患兒例數(shù)可能造成影響，③本文研究對象的胎齡設(shè)定范圍為<34周，歐洲等發(fā)達(dá)國家相關(guān)研究的人群胎齡較小，更易發(fā)生感染。

雖然參與本研究的25家單位的總體發(fā)生率較低，但是單位差距較大。不同單位之間的在置管置管及維護(hù)上的操作差異可能造成CLABSI發(fā)生率的差異。發(fā)達(dá)國家有多項(xiàng)研究顯示，單中心及協(xié)作性質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目可以有效降低CLABSI發(fā)生率、縮小單位間差異。國內(nèi)一家NICU的單中心研究顯示，實(shí)施質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目后，CLABSI的發(fā)生率從16.7/1 000導(dǎo)管日下降至5.2/1 000導(dǎo)管日[5]，且后續(xù)存在持續(xù)降低的可能。其結(jié)果提示針對CLABSI防控的質(zhì)量改進(jìn)在中國NICU中同樣有效。

在絕大多數(shù)的發(fā)達(dá)國家文獻(xiàn)報(bào)道中，革蘭陽性菌占CLABSI病原菌的一半以上，特別是凝固酶陰性葡萄球菌，而真菌占比較小[3, 21, 22]。本研究革蘭氏陰性菌占比最多，同時(shí)真菌占比較高，與發(fā)達(dá)國家的CLABSI致病菌譜有明顯區(qū)別。一項(xiàng)南非的單中心研究[23]顯示，CLABSI病原菌中革蘭氏陰性菌的比例占54%，顯示83%為耐藥菌；一項(xiàng)針對發(fā)展中國家的CLABSI質(zhì)量改進(jìn)研究[16]同樣顯示，無論是第一還是第二階段，革蘭陰性菌都是CLABSI的主要致病菌。本研究結(jié)果與多數(shù)發(fā)展中國家的研究結(jié)果相一致。發(fā)展中國家醫(yī)療衛(wèi)生條件相對落后可能是造成其CLABSI病原菌中革蘭氏陰性菌較多的原因。真菌感染可由廣譜抗生素的應(yīng)用以及長時(shí)間的靜脈營養(yǎng)造成[24,25]，由于我國NICU中對于抗生素使用的指征不明確，某些地區(qū)抗生素使用率極高，廣譜抗生素的過度使用導(dǎo)致早產(chǎn)兒腸道菌群失調(diào)而誘發(fā)二重感染，可能是我國NICU中CLABSI病原菌中真菌占比較多的原因。在不同單位間，病原菌的分布差異明顯，可能提示不同單位病原菌定植情況，同時(shí)個(gè)別單位的真菌比例特別高，這些醫(yī)院需要更密切的監(jiān)測與針對性防治。在后續(xù)CLABSI防治質(zhì)量改進(jìn)中，需要充分考慮到中國NICU中的特殊病原菌分布情況，針對性調(diào)查可能造成革蘭陰性菌及真菌感染比例增高的原因，并采取相應(yīng)的預(yù)防措施。

本研究對CLABSI特征的描述為中國未來的進(jìn)一步相關(guān)研究提供基礎(chǔ)信息。CLABSI主要以革蘭陰性菌為主以及真菌占比較多的情況，也為中國NICU的CLABSI預(yù)防工作以及抗生素的限制使用提供了重要的依據(jù)。目前發(fā)達(dá)國家已經(jīng)大規(guī)模廣泛展開了多維的基于證據(jù)的集束化感染控制與預(yù)防策略來降低CLABSI的發(fā)生并卓有成效，進(jìn)一步的防治措施應(yīng)當(dāng)在中國及發(fā)展中國家中應(yīng)用以降低CLABSI的發(fā)生。

附：本文共同第一作者：卞一丁、蔣思遠(yuǎn)(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院)，冀涌(山西省兒童醫(yī)院省婦幼保健院)，韓樹萍(南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院)，王三南(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院)，李占魁(西北婦女兒童醫(yī)院)，夏世文(湖北省婦幼保健院)，楊長儀(福建醫(yī)科大學(xué)附屬福建省婦幼保健院)，楊傳忠(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院)，陳玲(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)，單若冰(青島市婦女兒童醫(yī)院)，劉玲(貴陽市婦幼保健院貴陽市兒童醫(yī)院)，易彬(甘肅省婦幼保健院)，林振浪(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，王楊(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，劉江勤(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院)，何玲(江西省兒童醫(yī)院)，李明霞(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，潘新年(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院)，郭艷(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)，劉翠青(河北省兒童醫(yī)院)，周勤(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院)，李曉鶯(山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院濟(jì)南市兒童醫(yī)院)，孫慧清(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院河南省兒童醫(yī)院)，齊宇潔(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院)，黑明燕(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院)，其他作者：Shoo K. Lee(加拿大多倫多大學(xué))，楊毅、嚴(yán)衛(wèi)麗、曹云(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院)