李 亞 邵素娥 馬于林 陳 炎 李佳玲 萬(wàn) 靜

肝小靜脈閉塞綜合征（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）是由某種原因引起的肝小葉中央靜脈和肝小靜脈支內(nèi)皮腫脹、纖維化，導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞而產(chǎn)生的肝內(nèi)竇后性門(mén)脈高壓癥［1］。臨床表現(xiàn)多為：高膽紅素血癥、肝區(qū)疼痛、腹水、體重增加。HVOD最初于1920年由Willmot和Robertson報(bào)道因服用含有吡咯烷類生物堿（PA）Senecio tea引起［2］。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道多例服用土三七誘發(fā)的HVOD。本文對(duì)2例服用土三七后導(dǎo)致的HVOD患者報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1病例1 患者，男，68歲。因“腹脹40余天，乏力納差1月”于2017年6月30日入院?；颊咴V40余天前進(jìn)食土三七后出現(xiàn)腹脹、皮膚黃染，1月前出現(xiàn)乏力、納差，并間斷出現(xiàn)惡心、嘔吐。既往有腸切除手術(shù)史。入院體檢：全身皮膚鞏膜重度黃染，腹膨隆，上腹部可見(jiàn)明顯靜脈曲張，腹部移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。

入院后輔助檢查：血、尿、糞便常規(guī)＋潛血均正常。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）63 U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）96 U／L，總膽紅素（TBIL）215.9μmol／L，直接膽紅素（DBIL）91.0μmol／L，間接膽紅素（IDBIL）124.9μmol／L，葡萄糖（GLU）9.28 mmol／L，白蛋白（ALB）29.7 g／L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）218 U／L，堿性磷酸酶（ALP）199 U／L；腎功能正常、血脂、心肌酶、腦鈉肽、甲功均正常。凝血象：凝血酶原時(shí)間15.6秒，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度53%，活化部分凝血活酶時(shí)間39.1秒。感染指標(biāo)：乙肝全套、丙肝、HIV、梅毒均陰性。腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白正常。血氨（AMON）：60.3μmol／L。腹水常規(guī)及生化檢查提示為漏出液，腹水腫瘤標(biāo)志物（CEA、AFP、CA199）陰性。腹水細(xì)菌培養(yǎng)陰性。腹部CT：肝臟輪廓規(guī)整，肝葉比例正常，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)不均勻密度減低；增強(qiáng)：肝靜脈纖細(xì)，其分支顯示不清。門(mén)靜脈血管成像：門(mén)靜脈主干及分支未見(jiàn)明顯異常，肝靜脈纖細(xì)，肝靜脈分支未見(jiàn)明顯顯示，胃底靜脈曲張（見(jiàn)圖1）。腹部大血管B超正常。

圖1 患者1腹部CT結(jié)果

診斷考慮：HVOD，病程中予護(hù)肝退黃、改善循環(huán)、抗凝、減輕水鈉潴留、抗感染（頭孢哌酮鈉他唑巴坦）、輸注白蛋白、口服乳果糖等對(duì)癥支持治療。治療后復(fù)查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）24 U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）51 U／L，總膽紅素（TBIL）94.8μmol／L，直接膽紅素（DBIL）47.2μmol／L，間接膽紅素（IDBIL）47.6 μmol／L，白 蛋 白 （ALB）37.0 g／L，谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 肽 酶（GGT）103 U／L，堿性磷酸酶（ALP）108 U／L；凝血象：凝血酶原時(shí)間12.8秒，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度81%，活化部分凝血活酶時(shí)間37.5秒。病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)后出院。

1.2病例2 患者，男，83歲。因“腹痛半月余”于2018年9月17日入院?；颊甙朐虑盁o(wú)明顯誘因出現(xiàn)全腹部疼痛，為脹痛，劍突下疼痛明顯，癥狀于進(jìn)食后加重，伴有反酸噯氣，惡心不適，偶有心慌。既往服用土三七病史，2013年腸息肉切除術(shù)史。入院查體：劍突下輕度壓痛。

入院后輔助檢查：血常規(guī)：血小板66×10-9／L；尿、糞便常規(guī)＋潛血均正常。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）88 U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）162 U／L，總膽紅素（TBIL）131.4μmol／L，直接膽紅素（DBIL）65.6μmol／L，間接膽紅素（IDBIL）65.8μmol／L，白蛋白（ALB）24.5 g／L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）194 U／L，堿性磷酸酶（ALP）216 U／L。腎功能、血脂、心肌酶、腦鈉肽均正常。凝血象：凝血酶原時(shí)間19.1秒，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度42%，活化部分凝血活酶時(shí)間33.5秒。感染指標(biāo)：乙肝全套、丙肝、HIV、梅毒均陰性。腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白正常。自身免疫性肝病、肝纖維化檢查正常。腹水常規(guī)及生化檢查提示為漏出液，腹水腫瘤標(biāo)志物（CEA、AFP、CA199）陰性。腹水細(xì)菌培養(yǎng)、抗酸染色、脫落細(xì)胞液基檢查均正常。胃鏡：十二指腸球炎；糜爛性胃炎III級(jí)；糜爛性胃炎。腹部CT示：腹盆腔積液；所及雙側(cè)胸腔少許積液（見(jiàn)圖2）。腹部血管檢查：肝左、中、右靜脈內(nèi)徑分別約為0.3 cm、0.3 cm、0.6 cm。下腔靜脈僅見(jiàn)肝段、內(nèi)徑約2.0 cm，余被氣體遮蓋顯示不清。CDFI：上述可顯示血管內(nèi)彩色血流信號(hào)連續(xù)，未見(jiàn)明顯充盈缺損。門(mén)靜脈血管成像：門(mén)靜脈主干直徑約8 mm，門(mén)靜脈主干及分支血管顯示清晰，未見(jiàn)明顯狹窄、擴(kuò)張及充盈缺損影。肝靜脈主干及分支、肝段部分下腔靜脈顯示欠清（見(jiàn)圖2）。所及腹腔積液，左側(cè)胸腔少量積液。

圖2 患者2腹部CT結(jié)果

診斷考慮：HVOD。入院后予護(hù)肝退黃、改善循環(huán)、減輕水鈉潴留、抗感染（頭孢米諾）、護(hù)胃、輸注白蛋白等對(duì)癥支持治療。治療后復(fù)查：血小板98×10-9／L；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）37 U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）40 U／L，AST／ALT：1.09，總膽紅素（TBIL）35.3μmol／L，直接膽紅素（DBIL）12.2μmol／L，間接膽紅素（IDBIL）23.1μmol／L，白蛋白（ALB）27.7 g／L↓，球蛋白（GLB）39 g／L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）60 U／L，堿性磷酸酶（ALP）104 U／L；凝血象：凝血酶原時(shí)間15.6秒，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度56%，活化部分凝血活酶時(shí)間29.7秒。病情好轉(zhuǎn)出院。

綜上所述，2例患者病例具有以下共同特點(diǎn)：①患者均為老年男性；②均有明確的土三七服用史；③均有較為典型的臨床癥狀和體征［3］；④影像學(xué)表現(xiàn)均有肝靜脈及其分支顯示不清。入院后均給予以下治療：①護(hù)肝降酶；②退黃；③改善循環(huán)；④抗感染：根據(jù)患者的病情選擇不同的抗生素；⑤控制腹水。根據(jù)病情予補(bǔ)充白蛋白、利尿及腹腔穿刺放液治療。根據(jù)具體病情同時(shí)給予其他對(duì)癥支持治療。

2 討論

土三七是廣泛使用的草本植物，內(nèi)含有吡咯烷類生物堿，具有活血化瘀、消腫止痛的功效，常用于外傷、骨折及骨關(guān)節(jié)疾病的治療。土三七導(dǎo)致HVOD的機(jī)制尚不明確，目前研究報(bào)道由于土三七內(nèi)含有的PA在肝內(nèi)經(jīng)過(guò)CYP（P450細(xì)胞色素）代謝生成有毒的代謝產(chǎn)物，可交聯(lián)肝細(xì)胞DNA造成肝細(xì)胞損壞［4］。此外，PA可以減少谷胱甘肽（GSH）在竇內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)［5］。Maioli M A等報(bào)道含有PA的植物可能通過(guò)損傷肝細(xì)胞的線粒體引起肝臟損傷［6］。PA可通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化損傷［7］及誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡等途徑造成肝臟的細(xì)胞凋亡［8］。有文獻(xiàn)報(bào)道，如果PA攝入過(guò)多還能導(dǎo)致肺水腫和胸腔積液。

HVOD最初由 Dr.Stillman和 Lawrence報(bào)道［9，10］，目前主要由服用土三七、豬屎豆等含PA的中草藥引起，且服用劑量越大、服用時(shí)間越長(zhǎng)病情越重。土三七所含有的PA對(duì)肝臟的毒性在老鼠實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)［11］。少量文獻(xiàn)報(bào)道，HVOD是干細(xì)胞移植和肝移植的少見(jiàn)并發(fā)癥［12］。HVOD的臨床表現(xiàn)主要為腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水等，診斷相對(duì)較為困難，需結(jié)合詳細(xì)的病史、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)仔細(xì)鑒別。HVOD的確診依靠活組織檢查作為金標(biāo)準(zhǔn)，但由于此類患者多伴有大量腹水、凝血功能差、血小板減少，肝穿刺活檢的風(fēng)險(xiǎn)較大，臨床上較少穿刺。HVOD的主要病理變化是肝小靜脈閉塞、偏心性狹窄、肝小葉3帶（1區(qū)）細(xì)胞損傷壞死、肝竇纖維化［13］。HVOD的影像學(xué)表現(xiàn)具有以下特點(diǎn)：平掃可有腹水，肝大，密度不規(guī)則形減低；動(dòng)脈期表現(xiàn)為血管增粗、扭曲，輕度不均勻強(qiáng)化；門(mén)靜脈期表現(xiàn)為斑片狀、地圖狀低密度影，肝靜脈變細(xì)或顯示不清，門(mén)靜脈內(nèi)無(wú)改變，下腔靜脈段變窄，內(nèi)無(wú)阻塞及遠(yuǎn)端擴(kuò)張，無(wú)側(cè)支循環(huán)形成。下腔靜脈、門(mén)靜脈周圍“暈征”或“軌道征”，胃腸道多無(wú)淤血表現(xiàn)［13，14］。

HVOD應(yīng)該與布-加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）鑒別：BCS是由肝靜脈和其開(kāi)口以上段下腔靜脈阻塞性病變引起的常伴有下腔靜脈高壓為特點(diǎn)的一種肝后門(mén)脈高壓癥，臨床表現(xiàn)可有右上腹痛、迅速出現(xiàn)大量腹腔積液、黃疸、肝大，肝區(qū)有觸痛，少尿等，腹部血管超聲可發(fā)現(xiàn)肝靜脈后及下腔靜脈阻塞，HVOD影像學(xué)主要為肝小靜脈的閉塞。因此，可通過(guò)下腔靜脈及肝靜脈造影來(lái)鑒別BCS和HVOD。

HVOD的治療目前主要為對(duì)癥支持治療，包括限制液體入量、減輕水鈉潴留、護(hù)肝退黃、維持水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持治療、透析治療及TIPS等。藥物治療目前推薦：①去纖苷：能夠保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，具有抗炎作用［15］；②低劑量的低分子肝素：具有抗凝作用［16］；③前列腺素：用于改善循環(huán)；④甲潑尼龍：抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，不良反應(yīng)較多，仍需大量臨床試驗(yàn)［17］。有學(xué)者推薦有條件情況下早期肝移植能夠改善患者預(yù)后。對(duì)于土三七所致的HVOD，盡早診斷、及時(shí)對(duì)癥支持治療能夠防止疾病進(jìn)展及改善預(yù)后。

綜上所述，以土三七為代表的含有PA的中草藥，在中國(guó)民間應(yīng)用廣泛，但對(duì)其毒性的認(rèn)識(shí)不夠。臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)PA所致HVOD疾病的認(rèn)識(shí)，及早診斷和治療，同時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)該類中草藥的宣教，減少該類疾病的發(fā)生。