朱艷梅 鄧莉平 楊 炯

艾滋病 （acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染而導(dǎo)致的慢性傳染病，由于其免疫功能低下，容易并發(fā)各種嚴重的機會性感染和惡性腫瘤。在艾滋病感染患者中，淋巴瘤發(fā)病率高達3%～10%［1］，僅次于卡波西肉瘤。本文報道1例我院收治的艾滋病合并肺彌漫大B細胞淋巴瘤的診治過程，同時復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，旨在提高對本病的認識。

1 病例資料

1.1病史 患者，男，47歲，已婚，因“間斷發(fā)熱9個月”于2018年11月8日入院?；颊?018年3月14日因發(fā)熱1月余，胸悶伴喘息1周，當(dāng)?shù)豀IV初篩陽性后轉(zhuǎn)入我院，查 CD4＋T淋巴細胞3個／μl，行胸部CT檢查示雙肺磨玻璃影，呈間質(zhì)性改變（見圖1A），考慮為卡氏肺孢子菌肺炎，艾滋病，予以復(fù)方磺胺甲噁唑片抗卡氏肺孢子菌肺炎，拉米夫定、替諾福韋、依非韋倫聯(lián)合抗病毒治療，后體溫恢復(fù)正常。2018年3月29日再次因發(fā)熱伴胸悶入院，復(fù)查胸部CT示雙肺磨玻璃影較前吸收，呈間質(zhì)性改變，予以抗感染（頭孢噻利／美羅培南針＋左氧氟沙星針）治療11天體溫?zé)o明顯下降，于2018年4月10日予以診斷性抗結(jié)核治療，4月16日體溫降至正常，出院后繼續(xù)抗HIV病毒（拉米夫定＋替諾福韋＋依非韋倫）、預(yù)防卡氏肺孢子菌肺炎（復(fù)方磺胺甲噁唑片）、抗結(jié)核治療（異煙肼＋利福平＋乙胺丁醇＋吡嗪酰胺強化治療3個月，后改為利福平＋異煙肼鞏固治療），出院后6個月余未來院復(fù)診。2018年11月8日再次因發(fā)熱1月余入院，每天下午及晚上發(fā)熱，最高體溫波動于38℃～38.5℃，第二天早上自行退熱，外院抗感染治療無效。既往慢性乙型病毒性肝炎病史2年，2型糖尿病病史8個月，現(xiàn)口服格列齊特緩釋片降糖治療。入院查體：T 37.6℃，P 100次／分，R 21次／分，BP 132／61 mmHg，舌面可見白斑，心肺腹查體未見明顯異常。

圖1 左下肺實變變化過程

1.2實驗室檢查 2018年11月入院后血常規(guī)：白細胞2.54×10-9／L、紅細胞 2.84×10-12／L、血紅蛋白94.1 g／L、中性粒細胞百分比 76.9%；CRP：30.6 mg／L；ESR：116 mm／h；真菌 D葡聚糖37.17 pg／mL；EB病毒 DNA：陽性（＋），4.37E3；CD4＋T淋巴細胞 15／μl；LDH：186 U／L；β2-MG：2944.4 mg／L。

1.3胸部CT 雙側(cè)胸廓對稱，胸壁完整?？v膈居中，其內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)影；雙側(cè)胸膜略增厚，胸腔未見積液征象。左肺下葉見腫塊影，大小約62 mm×58 mm，雙肺見片狀密度增高影、纖維條索影及多發(fā)囊狀無肺紋理區(qū)，左肺上葉前段見直徑約為8 mm結(jié)節(jié)，周圍見纖維條索影（見圖1B）。胸部增強CT：左肺下葉腫塊呈不均勻強化，邊緣強化為主，內(nèi)部未見明顯強化；余未見明顯異常強化（見圖1C）。

1.4 骨穿 三系增生伴感染性改變。

1.5病理 肺組織穿刺活檢：非霍奇金淋巴瘤伴壞死，考慮彌漫大B細胞淋巴瘤。免疫組化：CK（-），VIMENTIN（＋），Ki-67陽性率約 60%，CD68（KPI）（＋），TTF-1（＋），ALK-1（-），LCA（＋），CD138（-），SYN（-），CD3（-），CD20（＋），CyclinD1（-），Bcl-2（＋），CD10（＋）（見封四圖2）。

1.6PET-CT ①左肺下葉軟組織腫塊，代謝環(huán)形異常增高，符合惡性淋巴瘤浸潤征象（見圖3）；②縱膈及左側(cè)肺門區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，代謝增高；左肺上葉前段小結(jié)節(jié)，代謝增高。與本院2018年4月2日CT比較無明顯變化，考慮為炎性病變可能性大，建議隨訪；③全身其余探測部位未見明顯惡性浸潤征象；④雙肺肺氣腫；左肺上葉散在炎性增殖灶；⑤前列腺鈣化灶；前列腺左葉多為生理性顯影或炎癥；⑥胸腰椎部分椎體退行性改變。

1.7治療 患者入院后予以抗感染（頭孢噻利針＋左氧氟沙星針）、抗真菌（氟康唑口服）、繼續(xù)鞏固抗結(jié)核（異煙肼＋利福平）、預(yù)防卡氏肺孢子菌肺炎（復(fù)方磺胺甲噁唑片）、抗HIV病毒（拉米夫定＋替諾福韋＋依非韋倫）治療，仍持續(xù)低熱，2018年11月12日行肺部CT示左肺下葉腫塊，結(jié)合患者AIDS病史，容易合并各種機會性感染，考慮結(jié)核、真菌感染可能性大，繼續(xù)抗結(jié)核治療，同時將氟康唑口服改為針劑加強抗真菌治療；11月15日患者胸部CT增強檢查提示左肺下葉腫塊輕度不均勻強化伴壞死，患者仍發(fā)熱，每天體溫最高達38℃，可自行降至正常，調(diào)整抗生素為利奈唑胺＋美羅培南針，覆蓋革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌，同時將氟康唑針改為伏立康唑針加強抗真菌治療；11月19日行經(jīng)皮肺穿刺組織活檢，11月24日病理結(jié)果提示肺彌漫大B細胞淋巴瘤；期間患者仍每天間斷低熱，11月25日停用利奈唑胺＋美羅培南針，改為頭孢曲松他唑巴坦＋左氧氟沙星針；11月27日完善PET-CT檢查，提示左肺下葉軟組織腫塊代謝呈環(huán)形增高，符合惡性淋巴瘤浸潤征象，縱膈及肺門腫大淋巴結(jié)考慮炎性病變可能性大，診斷明確，考慮肺彌漫大B細胞淋巴瘤；本擬予以R-CHOP方案化療，但患者因經(jīng)濟原因，于11月28日予以EPOCH（依托泊苷 40 mg／m2、潑尼松 75 mg／m2、表柔比星 75 mg／m2、環(huán)磷酰胺 750 mg／m2、長春地辛 1.4 mg／m2）方案化療，同時調(diào)整抗HIV病毒藥物為（多替拉韋＋替諾福韋＋拉米夫定）；11月30日患者體溫降至正常。12月8日復(fù)查胸部CT示左下肺腫塊較前稍縮小，約65 mm×52 mm（vs前片73 mm×54 mm）（見圖1D）。目前正在繼續(xù)治療中。

圖3 PET-CT顯示左肺下葉軟組織腫塊，代謝環(huán)形異常增高

2 討論

艾滋病是全球范圍內(nèi)危害較大的傳染病之一。艾滋病患者免疫功能低下，易并發(fā)機會性感染和腫瘤，艾滋病相關(guān)性淋巴瘤（AIDS-related lymphoma，ARL）是艾滋病患者常見的惡性腫瘤之一，其本質(zhì)為免疫細胞的惡變，與普通人群相比，AIDS患者淋巴瘤的發(fā)病率比非HIV感染患者高200～600倍［2］。近年來，流行病學(xué)顯示，ARL已逐漸取代卡波西肉瘤，成為最常見的AIDS相關(guān)惡性腫瘤，病理分型上以B細胞來源的淋巴瘤為主，占90%以上，而T細胞淋巴瘤僅占3%左右；常見的病理類型包括大細胞性免疫母細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等［3］。ARL可源于淋巴結(jié)內(nèi)和結(jié)外器官，結(jié)外受累好發(fā)于胃腸道，尤其是小腸、胃、肛周，而肺淋巴瘤非常罕見，國內(nèi)外少有報道，本文所報道的即為艾滋病合并肺彌漫大B細胞淋巴瘤。

ARL的發(fā)病機制至今不明，有報道提出，ARL本質(zhì)為免疫細胞惡變，臨床和生物學(xué)的多向性反映了其具有多種不同的發(fā)病途徑，其中HIV感染后的免疫抑制、持續(xù)的B細胞抗原刺激釋放IL-6、IL-10、CD23、CD30和CD44等細胞因子，MYC和BCL-6基因重排、p53突變?nèi)笔?、RAS突變、遺傳異常、細胞活素釋放和失調(diào)、樹突狀細胞受損或（和）EB病毒、人皰疹病毒-8、丙型肝炎病毒等病毒感染是主要的致病因素，這些刺激引起免疫球蛋白變量基因重排，最終使AIDS患者發(fā)生ARL［4］。本例即合并慢性EBV感染。

艾滋病合并肺內(nèi)淋巴瘤肺部表現(xiàn)缺乏特異性，與病變部位及侵襲程度有關(guān)，病變主要沿支氣管粘膜下浸潤生長，多不引起支氣管堵塞，早期可無癥狀，僅體檢發(fā)現(xiàn)，部分患者可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難、發(fā)熱、消瘦、乏力、盜汗、咯血等非特異性癥狀。Agarwal等［5］報道的1例原發(fā)性肺彌漫大B細胞淋巴瘤，以反復(fù)發(fā)熱、胸悶為首發(fā)表現(xiàn)。本例患者主要表現(xiàn)為反復(fù)午后及夜間發(fā)熱，無明顯咳嗽、咳痰、消瘦等癥狀，抗生素治療無效，曾誤診為肺結(jié)核。

艾滋病合并肺內(nèi)淋巴瘤肺內(nèi)病變主要侵犯肺間質(zhì)和支氣管粘膜下淋巴組織，CT表現(xiàn)多種多樣，無特異性，主要有以下幾種形式：①結(jié)節(jié)腫塊型：表現(xiàn)為肺內(nèi)單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)、腫塊，形態(tài)不規(guī)則，邊界清楚，部分邊緣可見磨玻璃影，主要分布于肺間質(zhì)內(nèi)、支氣管旁、胸膜下，腫塊內(nèi)可見支氣管征，較大時會出現(xiàn)壞死和空洞［6］，CT增強掃描呈輕度不均勻強化，中間可有壞死，可能與淋巴瘤生長迅速，血供不足壞死有關(guān)。此型最多見，需與周圍型肺癌、侵襲性肺曲霉菌病等鑒別，多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊還需與轉(zhuǎn)移瘤、彌漫結(jié)節(jié)型肺泡癌鑒別；②肺炎肺泡型：部分患者可表現(xiàn)為沿肺段或肺葉走行的實變影，病灶邊緣清楚，也可模糊，其內(nèi)可見支氣管充氣征。此型需與大葉性肺炎、干酪性肺炎等鑒別；③間質(zhì)型：此型少見，表現(xiàn)為自肺門向外彌漫分布的細小或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)，需與間質(zhì)性肺炎相鑒別；④縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大、胸腔積液：部分患者合并縱膈及肺門淋巴結(jié)腫大，但不如非HIV感染者常見；肺內(nèi)淋巴瘤伴胸腔積液雖然不具有特異性但很常見，部分只表現(xiàn)為胸腔、心包、腹腔積液而不伴有腫塊的為原發(fā)滲出性淋巴瘤［7］。本例表現(xiàn)為腫塊型，內(nèi)可見支氣管充氣征及壞死，增強掃描呈輕度不均勻強化，縱膈及肺門可見腫大淋巴結(jié)，曾誤診為肺曲霉菌病、肺結(jié)核，予以抗真菌、抗結(jié)核治療無效。

ARL治療包括抗腫瘤化療、抗病毒治療及對癥支持治療。CHOP方案是治療淋巴瘤的經(jīng)典方案，也是合并HIV感染的淋巴瘤患者的首選方案。近年來，隨著CD20單克隆抗體利妥昔單抗在非霍奇金淋巴瘤的治療取得較好的療效，利妥昔單抗聯(lián)合化療在AIDSDLBCL的治療也取得一定的進展。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）廣泛應(yīng)用后，使ARL患者免疫功能重建，機會性感染發(fā)生率下降，對化療的耐受性提高，標準劑量或大劑量化療得以安全有效的實施，患者壽命明顯延長，較單用化療的患者預(yù)后好，生存期與HIV陰性淋巴瘤患者接近，1年生存率可達66%，5年生存率可達55%［8］，化療聯(lián)合HAART成為ARL的標準治療。Ribera等［9］學(xué)者認為，R-CHOP治療AIDS-DLBCL安全、可行、有效，影響預(yù)后的因素主要取決于淋巴瘤相關(guān)的因素和患者機體對HAART治療的反應(yīng)。

總之，艾滋病患者，由于免疫系統(tǒng)的缺陷，容易并發(fā)各種肺部疾病，如肺結(jié)核、真菌感染、細菌感染、卡波西肉瘤、淋巴瘤、肺癌等，這些疾病在臨床及影像學(xué)表現(xiàn)上都有相似之處，對臨床的診療帶來一定的困難。艾滋病合并肺內(nèi)淋巴瘤臨床表現(xiàn)缺乏特異性，胸部CT也缺乏特異性影像特征，確診主要依靠經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)、胸腔鏡或開胸手術(shù)獲得病理學(xué)依據(jù)，臨床上容易誤診及漏診。這提示，在艾滋病患者的診治過程中，要形成系統(tǒng)的臨床診斷，對于特殊的或機會性感染難以解釋的病例要考慮淋巴瘤的可能，若條件允許，應(yīng)盡早行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢或胸腔鏡甚至開胸手術(shù)獲取病理學(xué)依據(jù)，以免漏診、誤診。