王 琳，高松濤，張莎莎，張 麗，單國用

(鄭州人民醫(yī)院放療科，河南 鄭州 450000)

肺癌是嚴(yán)重威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)，肺癌的患病率和病死率都居首位[1]。隨著肺癌相關(guān)研究的深入，肺癌病死率仍急速攀升。其原因主要是大多數(shù)的肺癌患者在確診時都已經(jīng)到了晚期、發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去了最佳的手術(shù)時機(jī)。而早期的有效診斷對于肺癌患者的5年生存率的延長具有重要作用，因此提高肺癌的診斷率具有重要的臨床意義[2]。

目前臨床上主要是通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺癌，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)依然是組織病理學(xué)檢查，其創(chuàng)傷較大，患者依從性差[3]。腫瘤標(biāo)志物是在腫瘤細(xì)胞的增殖分化過程中產(chǎn)生的一種特異性產(chǎn)物，其檢測方法具有經(jīng)濟(jì)、有效、準(zhǔn)確及可重復(fù)性高等特點，且種類豐富[4]。血清腫瘤標(biāo)志物被認(rèn)為是肺癌診斷的有效手段。癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、糖類抗原125(CA125)、CA199、CA724、鱗癌抗原(SCC)、CA153等都是肺癌臨床研究常用的腫瘤標(biāo)志物，表現(xiàn)出了重要的診斷價值和潛在的預(yù)后指標(biāo)，有助于系統(tǒng)治療的監(jiān)控[5-8]。然而，對肺癌患者進(jìn)行診斷時檢測單一蛋白類腫瘤標(biāo)志物很難得到最佳結(jié)果，其敏感性較低且特異性較差。因此，測量多種腫瘤標(biāo)志物對監(jiān)測肺癌患者臨床病程以及輔助診斷具有重要的臨床價值。

本研究通過檢測肺癌患者中上述8種血清腫瘤標(biāo)志物，分析8種血清腫瘤標(biāo)志物在不同類型肺癌中的表達(dá)情況，篩選肺癌相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物，評價聯(lián)合檢測的診斷價值，并選出最優(yōu)聯(lián)合診斷的血清標(biāo)志物組合。

1 材料方法

1.1 研究對象選擇2016年1月至2018年12月在我院診治的肺癌患者130例作為觀察組，其中包括腺癌56例、鱗癌42例、小細(xì)胞肺癌32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)所有病例均經(jīng)病理學(xué)診斷確診為肺癌；2)具備完整的臨床診斷、治療資料；3)取得待測標(biāo)本前患者均未經(jīng)過放療、化療及生物制劑治療。選擇同期良性肺疾病患者100例作為對照組(包括肺炎31例、支氣管炎35例、慢性阻塞性肺疾病(COPD)16例、肺結(jié)核5例、肺膿腫13例)，對照組臨床標(biāo)準(zhǔn)均與相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中肺炎、支氣管炎、COPD、肺結(jié)核、肺膿腫等診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合，且均經(jīng)相關(guān)CT、X射線的輔助檢查確診。以上2組研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)如下：1)排除嚴(yán)重的心、肝、腎等內(nèi)科疾?。?)嚴(yán)重的惡性腫瘤者；3)精神和心理疾病者；4)不配合相關(guān)檢查方案者；5)資料不完整者。2組患者的一般資料詳見表1。

表1 2組患者的一般資料

1.2 血清采集所有研究對象均于清晨隔夜空腹12 h后采集靜脈血10 mL，置于EDTA抗凝管中，2 h內(nèi)將樣品離心，3 000 r·min-1離心10 min，取上清備用。

1.3 腫瘤標(biāo)志物檢測采用羅氏Cobas e601電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清中CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA199、CA724、SCC、CA153的水平，對應(yīng)的檢測試劑均購自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。嚴(yán)格按照試劑盒中的說明書進(jìn)行操作。各項指標(biāo)的正常參考值如下：CEA<3.4 ng·mL-1、NSE<15 ng·mL-1、CYFRA21-1<3 ng·mL-1、CA125<35 ng·mL-1、CA199<22 ng·mL-1、CA724<6.9 ng·mL-1、SCC<1.5 ng·mL-1、CA 153<30 ng·mL-1。

1.4 觀察指標(biāo)觀察并統(tǒng)計分析觀察組、對照組CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA199、CA724、SCC、CA153等血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平差異，研究8種腫瘤標(biāo)志物在不同病理類型肺癌中的表達(dá)情況，篩選出最優(yōu)的腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測組合。

2 結(jié)果

2.1 2組患者8種血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較觀察組CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA724、SCC、CA153等7種血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平顯著高于對照組(P<0.05)，而2組患者血清CA199表達(dá)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者8種血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較 ng·mL-1

注：1)與觀察組比較，P<0.05

2．2 不同病理分型肺癌患者8種血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平分析CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA199、CA724、SCC、CA153等8種血清標(biāo)志物在不同病理分型肺癌中表達(dá)情況如下：CEA和CA153：鱗癌高于腺癌和小細(xì)胞癌；NSE：小細(xì)胞癌高于腺癌和鱗癌；CYFRA21-1和SCC：腺癌高于鱗癌和小細(xì)胞癌，鱗癌高于小細(xì)胞癌；CA125：鱗癌高于小細(xì)胞癌和腺癌，小細(xì)胞癌高于腺癌；CA199：腺癌高于鱗癌和小細(xì)胞癌；CA724在三者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同病理分型肺癌患者8種血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平 ng·mL-1

注：1)與腺癌比較，P<0.05；2)與鱗癌比較，P<0.05

2.3 肺癌診斷的血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測情況Logistic回歸分析篩選出肺癌相關(guān)指標(biāo)：NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3，作為本研究判定肺癌的血清學(xué)聯(lián)合指標(biāo)。見表4。

表4 肺癌診斷的血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測情況

注：1)在步驟1輸入的變量：CYFRA21-1；2)在步驟2輸入的變量：NSE；3)在步驟3輸入的變量：CA724；4)在步驟4輸入的變量：CA15-3

3 討論

目前，肺癌具有發(fā)病率高和病死率高等特點，已成為全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。尋找可以準(zhǔn)確判斷患者疾病所處精確階段的標(biāo)志物至關(guān)重要，其將會大大提高肺癌早期診斷率，從而降低患者死亡率。以往檢測肺癌的標(biāo)志物存在嚴(yán)重的滯后性，因此還不足以精確判斷患者疾病發(fā)展的程度，這就給醫(yī)生為患者提供恰當(dāng)?shù)闹委煼桨笌砹撕艽蟮睦щy。血清腫瘤標(biāo)志物具有便捷、無創(chuàng)、特異性和敏感性高等優(yōu)勢逐步應(yīng)用于臨床。

本研究納入了CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA199、CA724、SCC、CA153等8種血清腫瘤標(biāo)志物，通過對8種血清腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示除CA199外，其他7種標(biāo)志物在肺癌患者中的表達(dá)水平顯著高于肺良性疾病患者；將8種標(biāo)志物作為協(xié)變量進(jìn)行Logistic回歸分析，篩選出了與肺癌相關(guān)的危險因素：NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3，將四者作為本研究判定肺癌的血清學(xué)聯(lián)合指標(biāo)。其中，NSE是烯醇化酶的同工酶，NSE既是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志物，也是目前小細(xì)胞肺癌診斷的重要血清標(biāo)志物[9]。CYFRA21-1是一種酸性多肽，主要分布在腫瘤上皮細(xì)胞中，可作為上皮性腫瘤標(biāo)志物[10]。目前認(rèn)為CYFRA21-1是一種較為敏感的肺癌腫瘤標(biāo)志物，尤其對非小細(xì)胞肺癌的診斷具有重要價值。CA15-3是mucin-1基因的產(chǎn)物，黏蛋白mucin-1是一個跨膜蛋白，CA15-3是其血清脫落物的可溶形式[11]。CA153大多用于腺癌當(dāng)中，例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌等；CA724是一種由cc49和B72.3兩株單抗識別的黏蛋白樣高相對分子質(zhì)量糖蛋白[12]。部分研究評價了血清或胸腔積液中CA724診斷肺癌及其他惡性疾病的價值，但結(jié)果不一[13-14]。

Wang等[15]和Zhao等[16]分別對Hp、CEA、NSE和CYFRA21-1以及CEA、SCCA、堿性成纖維細(xì)胞生長因子合檢測在肺癌中的臨床價值進(jìn)行分析，結(jié)果肯定了聯(lián)合檢測對肺癌早期診斷的價值。Jiang等[17]對肺癌患者血清標(biāo)志物胸苷激酶1(TK1)、CEA、CYFRA21-1、NSE的診斷價值分析顯示，TK1聯(lián)合CEA、CYFRA21-1、NSE對肺癌的診斷價值明顯高于單獨使用各生物標(biāo)志物(P均<0.001)。此外，TK1聯(lián)合CEA、CYFRA21-1或NSE也可分別提高對鱗癌、腺癌和小細(xì)胞肺癌亞型的診斷。本研究結(jié)果認(rèn)為NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3等4項指標(biāo)聯(lián)合檢測對肺癌的評估具有重要價值。此外，在8項血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物與肺癌病理分型的相關(guān)性分析中，CYFRA21-1、CA199、SCC在腺癌中的表達(dá)顯著高于鱗癌和小細(xì)胞癌，推測三者的單獨檢測聯(lián)合NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3的聯(lián)合檢測可增加腺癌診斷的準(zhǔn)確率；此外，CEA、CA125、CA153在鱗癌中的表達(dá)顯著高于腺癌和小細(xì)胞癌，NSE在小細(xì)胞癌中的表達(dá)顯著高于腺癌和鱗癌，其單獨檢測聯(lián)合NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3的聯(lián)合檢測也同樣可用于提高鱗癌和小細(xì)胞癌的早期診斷率。

本研究納入的8中血清腫瘤標(biāo)志物有CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA724、SCC、CA153等7種血清標(biāo)志物在肺癌患者中呈異常高水平表達(dá)，與肺癌不同病理分型具有顯著相關(guān)性。同時4項血清指標(biāo)NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3的聯(lián)合檢測能顯著提高肺癌輔助診斷的敏感性和陽性率，能夠彌補(bǔ)單項檢測的不足，為優(yōu)化治療方案提供依據(jù)，對肺癌的診斷評估具有重要的價值。