黃開顏 周敘強(qiáng) 曹雨欣 石怡婷

摘 要：原發(fā)性惡性腦腫瘤中神經(jīng)膠質(zhì)瘤占70%。近年來，神經(jīng)膠質(zhì)瘤患病率逐年升高，患者生存期短，復(fù)發(fā)、病死率極高。盡管診斷治療技術(shù)不斷完善，但其存活率仍舊較低。研究發(fā)現(xiàn)非編碼RNA在中樞神經(jīng)中的含量明顯高于其他組織，可用于膠質(zhì)瘤的診斷及預(yù)后評(píng)估。研究表明，非編碼RNA可通過多種途徑參與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展，具有治療膠質(zhì)瘤的潛能。本文以非編碼RNA調(diào)控膠質(zhì)瘤化療耐藥為主題，從膠質(zhì)瘤化療的臨床現(xiàn)狀、非編碼RNA的研究現(xiàn)狀、非編碼RNA調(diào)控膠質(zhì)瘤耐藥三方面進(jìn)行綜述，旨在為改善膠質(zhì)瘤的化療耐藥問題提供參考。

關(guān)鍵詞：非編碼RNA;耐藥;膠質(zhì)瘤;TMZ

中圖分類號(hào)：R739.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-2064（2019）20-0187-03

神經(jīng)膠質(zhì)瘤，是惡性原發(fā)性腦腫瘤最常見的形式，在體內(nèi)呈彌漫性、浸潤性增長。因其惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，患者的預(yù)后極差，五年存活率不到2%。外科手術(shù)切除輔助化療是現(xiàn)今膠質(zhì)瘤臨床治療的基本手段，然而，有相當(dāng)部分患者會(huì)對(duì)化療藥物表現(xiàn)出不同程度的獲得性耐藥，最終導(dǎo)致化療失敗。因此，尋找逆轉(zhuǎn)化療耐藥新方法是提高膠質(zhì)瘤臨床化療效果，改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

人類基因組編碼出大量非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA），因這些RNA轉(zhuǎn)錄不會(huì)被翻譯成蛋白質(zhì)，一直被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄噪聲。而近年來研究發(fā)現(xiàn)非編碼RNA具有雙向調(diào)節(jié)功能，并可參與膠質(zhì)瘤發(fā)生的多個(gè)生物學(xué)行為，可以成為膠質(zhì)瘤基因治療的靶點(diǎn)，在調(diào)控膠質(zhì)瘤化療耐藥方面具有極大的潛能[1]。

1 膠質(zhì)瘤化療耐藥的臨床現(xiàn)狀

替莫唑胺（TMZ）作為膠質(zhì)瘤臨床化療中最常用藥物，其主要機(jī)理是通過破壞膠質(zhì)瘤的DNA片段，阻止DNA的修飾使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。TMZ的使用能夠顯著提高患者生存率，然而在膠質(zhì)瘤的治療過程中，TMZ產(chǎn)生的耐藥反應(yīng)使化療效果不佳。關(guān)于膠質(zhì)瘤化療耐藥的機(jī)制，主要是甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（Methyl Guanine Methyl Transferase，MGMT）在起作用，MGMT定位于染色體10q24.33質(zhì)[2]，長度為170kb，含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，編碼207個(gè)氨基酸，其作用是修復(fù)由亞硝脲類化療藥物造成的DNA烷基化損傷。鳥嘌呤O6或N7位置作為DNA重要的烷基化位點(diǎn)，若發(fā)生甲基化會(huì)引起細(xì)胞毒性和凋亡，MGMT作為近年來分子病理學(xué)組織學(xué)診斷的預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)，其啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與膠質(zhì)瘤臨床病理特性密切相關(guān)。有實(shí)驗(yàn)[3]證明降低細(xì)胞中MGMT的含量可以增強(qiáng)TMZ治療的活性，MGMT編碼的DNA修復(fù)蛋白能將鳥嘌呤O6位置的烷基基團(tuán)清除，當(dāng)DNA修復(fù)消耗的MGMT蛋白得不到及時(shí)補(bǔ)充，便會(huì)引起一部分的DNA損傷并引起細(xì)胞的死亡。MGMT過多，DNA修復(fù)機(jī)制運(yùn)轉(zhuǎn)則讓膠質(zhì)瘤產(chǎn)生耐藥的特性。但膠質(zhì)瘤化療耐藥機(jī)制比較復(fù)雜，還有很多輔助機(jī)制的參與，例如表皮生長因子受體的過表達(dá)，galectin-1和雙微體2的表達(dá)，p53突變以及磷酸酶和張力蛋白同源物的表達(dá)等。

2 非編碼RNA調(diào)控腫瘤化療耐藥的分子機(jī)理

2.1 miRNA

微小RNA又稱microRNAs、miRNAs，是長度為19～24nt的內(nèi)源性非編碼小RNA，成熟的miRNA需要經(jīng)過細(xì)胞核內(nèi)加工和細(xì)胞漿內(nèi)的成熟加工2個(gè)過程。miRNA本身并不編碼蛋白質(zhì)，它主要是通過與靶基因mRNA的3′-UTR完全或不完全結(jié)合來降解mRNA或抑制mRNA的翻譯，以此來影響細(xì)胞的分化增殖并參與腫瘤細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)[4]。miRNA主要通過抑制膠質(zhì)瘤的增殖來實(shí)現(xiàn)對(duì)膠質(zhì)瘤耐藥機(jī)制的破壞，目前大致有三個(gè)研究方向：一是miRNA在化療藥物上的相關(guān)作用靶點(diǎn)，二是miRNA在耐藥上的相關(guān)信號(hào)通路，三是miRNA的雙向表達(dá)。

2.1.1 miRNA調(diào)控靶基因影響腫瘤化療耐藥

有研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miRNA-128與miRNA-149通過靶向作用于Rap1B介導(dǎo)的細(xì)胞骨架，抑制Rap1B表達(dá)，調(diào)控Rap1B介導(dǎo)的細(xì)胞骨架重塑，從而來抑制GBM（glioblastoma multiforme，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）的侵襲，并且還能增加GBM對(duì)TMZ的敏感性。Meng等[5]進(jìn)一步的研究表明miRNA- 155抑制劑與紫杉醇共處理GBM細(xì)胞能抑制EAG1的表達(dá)從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。此外有研究指出，通過靶向作用于EAG1，miRNA-296-3P能調(diào)節(jié)GBM細(xì)胞的生長和多重耐藥，過表達(dá)miRNA-296-3P可使U251細(xì)胞對(duì)化療藥敏感性增加。

2.1.2 miRNA調(diào)控信號(hào)通路影響腫瘤化療耐藥

人們發(fā)現(xiàn)GBM細(xì)胞中存在表皮生長因子受體變異Ⅲ（EGFRvⅢ）的腫瘤信號(hào)，通過激活mTORC2-NF-κB，使細(xì)胞凋亡受到抑制，因此細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性[6]。Xie等[7]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-221通過作用于PI3/AKT信號(hào)通路促進(jìn)人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖和卡氮芥耐藥。此外，miRNA-143通過抑制N-Ras阻滯Ras信號(hào)通路，能抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長，增強(qiáng)TMZ誘導(dǎo)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。

2.1.3 miRNA調(diào)控調(diào)節(jié)因子影響腫瘤化療耐藥

p53是公認(rèn)的抑癌基因，F(xiàn)an等[8]研究發(fā)現(xiàn)，通過作用于NADH依賴的sirtuin1（SIRT1），miRNA-34a可引發(fā)變異耐藥性髓母細(xì)胞瘤（p53導(dǎo)致變異）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡。Weeraratne等[9]研究指出，通過靶向作用于MAGE-A和p53，miRNA-34a能增強(qiáng)髓母細(xì)胞瘤對(duì)化療藥物的敏感性。Bcl-2是細(xì)胞凋亡的抑制基因，Bcl-2基因家族蛋白表達(dá)水平的變化，影響著腫瘤細(xì)胞株對(duì)化療藥物的敏感性。Stojcheva等[10]發(fā)現(xiàn)miRNA-138靶向作用于Bcl-2調(diào)節(jié)因子BIM，能增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)TMZ耐藥，促進(jìn)體外膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生存和體內(nèi)膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤生長。Han等[11]證實(shí)過表達(dá)的miRNA-16能抑制Bcl-2的表達(dá)，減少人類膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)TMZ的耐藥。

2.2 lncRNA

lncRNA（Long non-coding RNA，lncRNA），長度大于200nt的非編碼RNA，又稱長鏈非編碼RNA，近幾年來被發(fā)現(xiàn)在癌癥的發(fā)展和治療中具有很大的作用。它可以作為預(yù)測(cè)癌癥的指標(biāo)，如lncRNA-HNF1A-AS1高表達(dá)可作為膀胱癌患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它還可以調(diào)控人肝癌細(xì)胞的增殖和凋亡。又如lncRNA-H19可以調(diào)控人肝癌細(xì)胞HepG2的生長，抑制細(xì)胞的增殖，其抑制作用呈現(xiàn)時(shí)間依賴，促進(jìn)HepG2細(xì)胞凋亡。

2.2.1 lncRNA調(diào)控瘤細(xì)胞微環(huán)境影響化療耐藥

lncRNA通過過表達(dá)的ABC家族蛋白和GST家族蛋白逆濃度轉(zhuǎn)運(yùn)，將藥物從標(biāo)定的靶細(xì)胞內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)出來，誘發(fā)瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，lncRNA-ATB作為miR-200c的內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)性RNA，通過對(duì)靶基因的調(diào)控使抗體產(chǎn)生耐藥反應(yīng)，為腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲創(chuàng)造微環(huán)境。

2.2.2 lncRNA調(diào)控瘤細(xì)胞的周期影響化療耐藥

膠質(zhì)瘤的發(fā)展與病變離不開瘤細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移，調(diào)控細(xì)胞的周期或凋亡能力促使瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性改變。例如，Zhang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，低表達(dá)的CCAT2通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路使膠質(zhì)瘤細(xì)胞周期停滯，抑制瘤細(xì)胞的增殖和凋亡。此外，有研究[14]表明lncRNA PANDAR可通過Bcl-2蛋白家族激活caspase-3，從而調(diào)控瘤細(xì)胞周期促使其凋亡。

2.2.3 lncRNA調(diào)控EMT影響化療耐藥

化療期腫瘤細(xì)胞發(fā)生適應(yīng)性轉(zhuǎn)變的過程中，耐藥與上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）及腫瘤干細(xì)胞（Cancer Stem Cell，CSC）的活化密切相關(guān)。非編碼RNA可以逆轉(zhuǎn)EMT，抑制細(xì)胞的增殖，降低細(xì)胞的抵抗能力，使腫瘤細(xì)胞有重新恢復(fù)敏感性的潛力。CSC被認(rèn)為是腫瘤耐藥性的來源之一，而EMT作為CSC產(chǎn)生的一大誘因，在研究耐藥性的情況下是不可忽視的一個(gè)重點(diǎn)。楊煥杰等[15]發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在lncRNA linc-DYNC2H1-4的調(diào)控下獲得EMT和CSC特性，干擾CSC形成，影響腫瘤細(xì)胞的耐藥性。

2.2.4 lncRNA調(diào)控信號(hào)通路影響化療耐藥

信號(hào)通路與靶點(diǎn)、細(xì)胞周期、EMT都有相關(guān)性，相關(guān)信號(hào)通路的變化會(huì)影響瘤細(xì)胞的凋亡。Wnt信號(hào)通路是EMT發(fā)生的必要通路，Yang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA AK126698對(duì)能夠抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的NKD2有促進(jìn)作用，進(jìn)而使瘤細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)順鉑的抗性。研究[17]表明，JAK2/STAT3信號(hào)通路調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)TMZ的耐藥性表現(xiàn)在LncRNA-RMRP上。

2.3 circRNA

circRNA又稱環(huán)狀RNA，是一種新的內(nèi)源性RNA，因具有特殊的閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，它與其他非編碼RNA相比更穩(wěn)定，可以參與轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)控。circRNA在腫瘤細(xì)胞中存在差異性表達(dá)，使它可能有抑制癌細(xì)胞的功能。如環(huán)RNA cir-ITCH在食管癌鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中的表達(dá)量明顯較低，可猜測(cè)它具有抑制食管鱗狀細(xì)胞癌的功能。外界認(rèn)為circRNA作為miRNAs的海綿體而存在，現(xiàn)在主要的驗(yàn)證體系是CDR1as和circ S-ry。就CDR1as來說，它是小腦變性相關(guān)蛋白1（CDR）基因的環(huán)狀天然反義轉(zhuǎn)錄物，研究發(fā)現(xiàn)circRNA CDR1as與miR-7共定位于細(xì)胞質(zhì)，敲低CDR1as或者過表達(dá)miR-7均能夠促進(jìn)miR-7的靶基因mRNA降解[18]。

研究發(fā)現(xiàn)，circRNA調(diào)控EMAP-Ⅱ影響化療耐藥，內(nèi)皮單核細(xì)胞活化多肽Ⅱ（EMAP-Ⅱ）可通過抑制血管生成來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，并直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的自噬和凋亡。EMAP-Ⅱ與TMZ結(jié)合后抑制了miR-24-3p的表達(dá)，進(jìn)一步加強(qiáng)了TMZ對(duì)體內(nèi)外生殖干細(xì)胞（GSCs）的增殖、遷移和侵襲的細(xì)胞毒性作用，從而提升了治療效果[19]，circRNA在此過程中起關(guān)鍵性作用。

3 非編碼RNA調(diào)控膠質(zhì)瘤耐藥

不同miRNA在膠質(zhì)瘤中的不同作用可以導(dǎo)致表達(dá)降低，從而使細(xì)胞凋亡。miRNA-204在膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中表達(dá)是明顯下調(diào)的，通過作用于SOX4和EphB2影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自我更新、干細(xì)胞表型和遷移能力[20]。miRNA-204-5p在膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)是明顯降低的，可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，通過作用于RAS癌基因家族成員之一RAB22A影響膠質(zhì)瘤功能[21]。miRNA-204-3p在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)降低，過表達(dá)miRNA-204-3p可促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡[22]。

lncRNA與膠質(zhì)瘤病變有緊密聯(lián)系，功能異常的lncRNA可通過協(xié)助細(xì)胞擴(kuò)散、增殖和抑制凋亡等影響膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展，最終調(diào)控膠質(zhì)瘤產(chǎn)生耐藥性。Chen[23]等研究發(fā)現(xiàn)核仁小分子RNA（snoRNA，SNORD76）在膠質(zhì)瘤細(xì)胞敲除lncRNA HOTAIR后表達(dá)水平升高，對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和生長起抑制作用，影響其對(duì)藥物的敏感性。此外，Zhang等[24]發(fā)現(xiàn)含有高表達(dá)lncRNA HOTAIR基因的膠質(zhì)瘤病人的預(yù)后和生存率相較一般更低。LncRNA H19對(duì)膠質(zhì)瘤的促侵襲作用在近期被發(fā)現(xiàn)與miRNA-675和調(diào)控鈣黏素13的生成有關(guān)[25]。Wang等[26]也通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了母系表達(dá)基因3（lncRNA-MEG3）激活p53蛋白，抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖并促使其凋亡，如表1。

大量研究表明，circRNA分子富含microRNA（miRNA）的結(jié)合位點(diǎn)，在細(xì)胞中起到miRNA海綿（miRNA sponge）的作用，解除miRNA對(duì)靶基因的抑制，進(jìn)而促進(jìn)靶基因的表達(dá)，這一作用機(jī)制被稱為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）機(jī)制。通過與腫瘤關(guān)聯(lián)的miRNA相互作用，circRNA在腫瘤中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。cirS-7作為最早發(fā)現(xiàn)的調(diào)控膠質(zhì)瘤的環(huán)狀RNA之一，有60多種傳統(tǒng)mir-7結(jié)合位點(diǎn)，ciRS-7的基因敲除可使miR-7過度表達(dá)，從而抑制miR-7目標(biāo)基因的表達(dá)。研究表明，在結(jié)直腸腫瘤中，miR-7表達(dá)下降與西妥昔單抗的耐藥相關(guān);在HER2陽性的乳腺癌中，miR-7抑制了多條致癌通路，達(dá)到保留曲妥單抗體外的抗癌作用;在非小細(xì)胞肺癌中，miR-7可加強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)特殊的藥物敏感性[28]。

circRNA作為miRNA的海綿可調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡通路，例如Bcl-2家族蛋白可作為miR-143的靶標(biāo)，過度表達(dá)可引起腫瘤細(xì)胞損傷，但這種死亡信號(hào)被視為無效死亡信號(hào)，使瘤細(xì)胞死亡率下降[29]，所以Bcl-2被認(rèn)為是一種新型的耐藥基因，可以通過抑制細(xì)胞凋亡而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。此外，內(nèi)皮單核細(xì)胞活化多肽Ⅱ（EMAP-Ⅱ）可通過抑制血管生成來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，并直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的自噬和凋亡。EMAP-Ⅱ與TMZ結(jié)合后抑制了miR-24-3p的表達(dá)，進(jìn)一步加強(qiáng)了TMZ對(duì)體內(nèi)外生殖干細(xì)胞（GSCs）的增殖、遷移和侵襲的細(xì)胞毒性作用，從而提升了治療效果，circRNA在此過程中起關(guān)鍵性作用，如表2。

4 展望

非編碼RNA調(diào)控膠質(zhì)瘤耐藥逐漸成為全球性的研究，想要完全克服膠質(zhì)瘤耐藥問題仍需要大量的科研投入，但可以肯定的是非編碼RNA并不是轉(zhuǎn)錄噪聲，而是參與了多種生理活動(dòng)。在未來一段時(shí)間內(nèi)，發(fā)現(xiàn)新型的非編碼RNA對(duì)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療具有非常重要的意義。此外，非編碼RNA還可能作為膠質(zhì)瘤化療療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物，為膠質(zhì)瘤患者的個(gè)體化治療提供全新的治療策略。

參考文獻(xiàn)

[1] 文學(xué)艷，陳聲妹，黎昌炫，趙寶珠，劉惠，馬琳，李其富，廖小平.非編碼RNA調(diào)控膠質(zhì)瘤化療耐藥的研究進(jìn)展[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2018，25（02）：255-256.

[2] 于宏杰，付朝偉，徐飚，石國政.DNA損傷修復(fù)基因MGMT在腫瘤發(fā)生與預(yù)后中的作用[J].中華疾病控制雜志，2010，14（08）：791-793.

[3] Hegi ME，Diserens AC，Gorlia T，et al.MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma[J].N Engl J Med，2005，352（10）：997-1003.

[4] 黃秋萍，袁歡，王宜林，黃慶生，李琦.miRNA對(duì)自然殺傷細(xì)胞生長發(fā)育及功能的調(diào)控作用[J].分子診斷與治療雜志，2019，11（01）：63-67.

[5] Meng W，Jiang L，Lu L，et al.Anti-miR-155 oligonucleotide enhances chemosensitivity of U251 cell to taxol by inducing apoptosis[J].Cell Biol Int，2012，36（7）：653-659.

[6] Tanaka K，Babic I，Nathanson D，et al.Oncogenic EGFR signaling activates an mTORC2-NF-kappaB pathway that promotes chemotherapy resistance[J].Cancer Discov，2011，1（6）：524-538.

[7] Xie Q，Yan Y，Huang Z，et al.MicroRNA-221 targeting PI3-K/Akt signaling axis induces cell proliferation and BCNU resistance in human glioblastoma[J].Neuropath-ology，2014，34（5）：455-464.

[8] Fan YN，Meley D，Pizer B，et al.Mir-34a mimics are potential therapeutic agents for p53-mutated and chemo-resistant brain tumour cells[J].PLoS One，2014，9（9）：e10851-4.

[9] Weeraratne SD，Amani V，Neiss A，et al.miR-34a confers chemosensitivity through modulation of MAGE-A and p53 in medulloblastoma[J].Neuro Oncol，2011，13（2）：165-175.

[10] Stojcheva N，Schechtmann G，Sass S，et al.MicroRNA-138 promotes acquired alkylator resistance in glioblastoma by targeting the Bcl-2-interacting mediator BIM[J].Oncotarget，2016，7（11）：12937-12950.

[11] Han J，Chen Q.MiR-16 modulate temozolomide resistance by regulating BCL- 2 in human glioma cells[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8（10）：12698-12707.

[12] Shi SJ，Wang LJ，Yu B，et al.lncRNA-ATB promotes trastuzumab resistance and invasion-metastasis cascade in breast cancer[J].Oncotarget，2015，6（13）：11652-11663.

[13] Zhang X， Xu Y， He C， et al.Elevated expression of CCAT2 is associated with poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma[J].J Surg Oncol，2015，111（7）：834-839.

[14] 邢宏松，吳國俊，黎建軍，江帆.lncRNA BCAR4在肝癌細(xì)胞系中的表達(dá)及對(duì)增殖、凋亡和遷移的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2018，26（21）：3349-3354.

[15] Yuran Gao，Zhicheng Zhang，Kai Li，Liying Gong，Qingzhu Yang，Xuemei Huang，Chengcheng Hong，Mingfeng Ding & Huanjie Yang.Linc-DYNC2H1-4 promotes EMT and CSC phenotypes by acting as a sponge of miR-145 in pancreatic cancer cells[J].Cell Death & Disease volume 8，page e2924（2017）.

[16] Yang Y，Li H，Hou S，et al.The noncoding RNA expression profile and the effect of lncRNA AK126698 on cisplatin resistance in nonsmall-cell lung cancer cell [J].PLoS One，2013，8（5）：e65309.

[17]-[29]文獻(xiàn)略.