張征，鄒大進

1.上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院內(nèi)分泌科,上海 200431；2.上海市長海醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200433

1 前言

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者隨著病情進展，胰島β細胞功能減退，需要進行胰島素補充或替代治療以達到有效的血糖控制。在胰島素起始治療的基礎上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達標或出現(xiàn)反復的低血糖，需進一步優(yōu)化治療方案?；A胰島素是2019年美國糖尿病學會(American Diabetes Association,ADA)糖尿病診療標準指南中優(yōu)先推薦的胰島素起始治療方案[1]，在控制基礎血糖方面更具優(yōu)勢。然而，我國T2DM患者多表現(xiàn)為餐后血糖(postprandial plasma glucose,PPG)升高[2]，僅僅控制空腹血糖很難實現(xiàn)血糖達標，且PPG是重要的心血管疾病和全因死亡預測因子之一[3]。既往基礎胰島素優(yōu)化升級方案包括加用口服降糖藥，換用預混胰島素，胰島素強化治療(多次注射)等。而新型降糖藥物的上市，為基礎胰島素優(yōu)化升級方案提供了更多的選擇。目前，GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)類藥物的開發(fā)主要包括了以人GLP-1和Exentin-4為基礎的兩大類分子。根據(jù)藥代動力學特點的不同，可將GLP-1RA分為餐時GLP-1RA和非餐時GLP-1RA。非餐時GLP-1RA降低空腹血糖的效果更強，而餐時GLP-1RA主要通過延緩胃排空發(fā)揮作用，故降低PPG的效果更為顯著。其中，利司那肽是唯一一個一天只需給藥一次的餐時GLP-1RA，更適合與基礎胰島素聯(lián)合使用，在保證有效性和安全性的同時，使用方法更為簡便，有助于提高患者依從性，改善血糖控制。利司那肽也是目前我國唯一擁有基礎胰島素聯(lián)合適應證的GLP-1RA，每日注射一次即可有效降低三餐PPG，具有低血糖風險小、減輕體重和減少胰島素用量等多重優(yōu)勢，正在受到越來越多的關注。目前，利司那肽與基礎胰島素聯(lián)合的固定比例復方制劑已被開發(fā)，其臨床應用前景將更為廣闊。

2 利司那肽與基礎胰島素聯(lián)合方案控制血糖的機制和療效互補

利司那肽是一種含有44 個氨基酸的多肽，在Extendin-4的基礎上去掉第38位的脯氨酸，并在39位的絲氨酸連接6個賴氨酸修飾而成，和人GLP-1的同源性為50%。修飾后的結構提高了藥物對抗二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)降解的能力，可將半衰期延長至3～4h。雖然利司那肽的半衰期短于非餐時GLP-1RA，但與GLP-1受體的親和力是生理性GLP-1的四倍。因此，利司那肽與受體的解離速度較慢，可延長藥理學效應的持續(xù)時間，一天一次給藥即可維持全天療效[4]。

與其他餐時GLP-1RA作用類似，利司那肽可以激活GLP-1受體和延緩胃排空，降低PPG水平[4]，但利司那肽的獨特之處在于延緩胃排空的作用較長，可以持續(xù)12h以上，一天給藥一次就可以降低三餐PPG水平[5]。Lorenz等[6]研究發(fā)現(xiàn)，早餐前15min注射利司那肽后，受試者的早、中、晚三餐PPG水平均有不同程度的降低，早餐后PPG的降幅最大。研究認為，早餐PPG水平降低的主要原因是抑制了胃排空，而午餐和晚餐PPG水平降低的原因可能是胃排空延緩，也可能是胰島素分泌增加、胰高血糖素受抑或上述機制的共同作用。Becker等[7]研究也顯示，利司那肽使T2DM患者標準化靜脈葡萄糖負荷后的早相胰島素分泌增至2.8倍，晚相胰島素分泌增至1.6倍。GetGoal-S研究[8]也發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，利司那肽顯著降低2hPPG水平(平均降幅分別為-0.21和-6.19mmol/L，P＜0.0001)和餐后血糖漂移[平均降幅分別為+0.35和-5.22mmol/L，95%CI(-6.4～-4.7)]。研究中還發(fā)現(xiàn)，利司那肽組餐后2h胰高血糖素水平較安慰劑顯著降低，提示利司那肽降低PPG的主要機制不僅為延緩胃排空，也可通過增加胰島素分泌和抑制餐后胰高血糖素水平進一步加強降低PPG水平。

鑒于利司那肽降低PPG水平的突出效應，且具有GLP-1RA獨有的葡萄糖依賴性降糖作用、低血糖風險低和減輕患者體重等特征，利司那肽可以作為速效胰島素的替代藥物，用于基礎胰島素聯(lián)合治療。基礎胰島素主要用于補充全天基礎的胰島素分泌，控制全天血糖基線，利司那肽則主要作用于PPG水平，二者機制互補，聯(lián)合應用有助于全面控制血糖。另一方面，二者聯(lián)合應用，減少胰島素治療帶來的體重和低血糖風險，還可節(jié)省胰島素用量。此外，臨床前研究提示，胰島素類似物和GLP-1RA兩類藥物都具有對β細胞的保護功能，二者聯(lián)合可能進一步增強對T2DM患者的胰島β細胞的保護作用[9]?；谏鲜鲈颍芏鄬W者推薦使用利司那肽聯(lián)合基礎胰島素的治療方案[4,10]。

利司那肽不僅降低PPG水平效果顯著，而且還具有較好的安全性和耐受性，適用于廣泛的患者人群。GetGoal-X[11]研究結果顯示，利司那肽每日一次降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)的效果與艾塞那肽每日兩次治療相似，但利司那肽組癥狀低血糖(分別為2.5%和7.9%，P＜0.05)和胃腸不良事件(分別為24.5%和35.1%，P＜0.05)的發(fā)生率顯著低于艾塞那肽治療組。GetGoal-O研究[12]也證實，利司那肽用于年齡≥70歲的老年T2DM人群同樣安全有效，且適用于輕中度腎功能不全的老年T2DM患者，無需調(diào)整劑量。

3 利司那肽聯(lián)合基礎胰島素治療相對其他注射治療方案有療效和安全性優(yōu)勢

利司那肽是目前唯一在中國擁有基礎胰島素聯(lián)合適應證的GLP-1RA，二者聯(lián)合應用，具有多重優(yōu)勢。利司那肽+基礎胰島素主要適用于空腹和餐后血糖均比較高的患者，此類患者有多種選擇。一項主要以中國T2DM患者為研究對象的Ⅲ期臨床試驗[3]顯示，對于基礎胰島素±二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者，利司那肽聯(lián)合基礎胰島素對血糖控制優(yōu)于安慰劑組，可顯著降低患者的HbA1c(0.62%vs-0.11%，P＜0.0001)、2hPPG(-4.06mmol/Lvs-0.61mmol/L，P＜0.0001)和2h血糖漂移(-3.87mmol/Lvs-0.74mmol/L，P＜0.0001)，同時可帶來減重獲益(分別為-1.2kg和-0.1kg，P＜0.0001)，且不增加低血糖風險(分別為15.6%vs13.5%，P=NS)。該研究為基礎胰島素±二甲雙胍優(yōu)化治療后仍無法達標的治療困難人群提供了一個有效且安全的解決方案。利司那肽聯(lián)合基礎胰島素治療方案的有效性和安全性結果也在真實世界研究中得到了驗證。一項納入1437例患者的真實世界研究[13]結果顯示，利司那肽聯(lián)合基礎胰島素治療24周可使更高比例的患者血糖達標(HbA1c＜7%：26.9%；HbA1c＜6.5%：9.8%)，HbA1c平均降幅0.94%。三餐后PPG水平也有顯著降低，降幅為1.9～2.1mmol/L?；颊唧w重平均減輕3.1kg，且低血糖風險極低。

除此之外，在利司那肽聯(lián)合基礎胰島素方案與其他基礎胰島素優(yōu)化升級方案的直接或間接比較中，也積累了很多有臨床價值的證據(jù)。

3.1 利司那肽聯(lián)合基礎胰島素vs預混胰島素盡管目前尚無利司那肽聯(lián)合基礎胰島素與預混胰島素的直接對比臨床研究，但在一些觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，預混胰島素治療效果不佳的患者轉(zhuǎn)為利司那肽聯(lián)合基礎胰島素的方案，可獲得更好的血糖控制結果[14,15]。一項對9例預混胰島素控制不滿意的T2DM患者的觀察性研究[14]顯示，在轉(zhuǎn)為利司那肽聯(lián)合基礎胰島素治療12周后，平均HbA1c降低0.5%，體重減輕1.4kg，且患者胰島素用量減少，并伴有低血糖風險降低。另一項對111例預混、基礎-餐時或基礎胰島素聯(lián)合口服藥治療效果不佳患者的觀察性研究[15]中也顯示，無論既往胰島素治療方案如何，轉(zhuǎn)為基礎胰島素聯(lián)合利司那肽治療后，患者的HbA1c、FPG、PPG水平和體重均有顯著降低。研究認為，對病程較長、既往其他胰島素方案治療控制欠佳者，轉(zhuǎn)為利司那肽聯(lián)合基礎胰島素治療可進一步改善血糖控制，且減輕體重的效果明顯。

3.2 利司那肽聯(lián)合基礎胰島素vs基礎-餐時方案已有一些Ⅲ期臨床研究對利司那肽聯(lián)合基礎胰島素與基礎-餐時胰島素方案進行了比較[16,17]。GetGoal Duo-2研究[18]中，既往基礎胰島素聯(lián)合口服藥控制不滿意的超重T2DM患者停用口服藥，隨機改為聯(lián)合利司那肽或谷賴胰島素每日1次或每日3次治療。結果顯示，利司那肽組的血糖控制與谷賴胰島素每日1次或3次組相似，但癥狀性低血糖發(fā)生率和體重均低于其他兩組(體重變化分別為-0.6kg、+1kg和+1.4kg)，利司那肽組達到HbA1c＜7%，且無體重增加或有癥狀低血糖復合終點的比例是谷賴胰島素組的兩倍。接受胰島素每日多次注射(multiple daily injections,MDI)超過3個月的日本T2DM患者的研究[16]中，患者被隨機分配至繼續(xù)MDI組和利司那肽聯(lián)合基礎胰島素組。結果顯示，治療12周，兩組血糖控制無顯著差異，但利司那肽聯(lián)合基礎胰島素組的糖尿病治療滿意度問卷評分顯著高于MDI組。MDI組體重增加0.6kg，利司那肽聯(lián)合基礎胰島素組體重減輕2.5kg，二者具有統(tǒng)計學差異。上述研究結果提示，與基礎-追加或基礎-餐時胰島素方案相比，利司那肽聯(lián)合基礎胰島素治療方案在有效控制血糖的同時，可減少低血糖事件，同時伴有減重效應，且方案更為簡化。上述優(yōu)勢致使患者滿意度大幅提高，而治療滿意度提高將改善患者的治療依從性，有助于血糖達標和減少并發(fā)癥。在以患者為中心的治療決策制定過程中，上述研究為利司那肽聯(lián)合基礎胰島素方案提供了有力的循證支持。

3.3 利司那肽聯(lián)合基礎胰島素 vs 基礎胰島素聯(lián)合口服降糖藥在一項針對日本T2DM患者的研究中，應用甘精胰島素分別追加維格列汀或利司那肽治療，兩組血糖控制療效相似，但利司那肽組降低體重的作用較維格列汀更強[17]。在齋月期間T2DM患者人群中，與磺脲類藥物聯(lián)合基礎胰島素治療相比，利司那肽聯(lián)合基礎胰島素的降糖療效與之相似，但各種分類的低血糖發(fā)作顯著減少。研究認為，對于易發(fā)生低血糖患者，或者在低血糖高發(fā)時期，利司那肽聯(lián)合基礎胰島素是更安全的選擇[19]。

此外，網(wǎng)狀Meta分析還對比了利司那肽聯(lián)合基礎胰島素與預混胰島素、基礎-追加胰島素方案和基礎-餐時胰島素方案的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)利司那肽+甘精胰島素在降低HbA1c水平方面效果與其他三組相似，平均差(MD)分別為-0.12(95%CI-0.50～0.25)、-0.23(95%CI-0.61～0.15)、-0.09(95%CI-0.31～0.49)；但低血糖風險更少，且伴有體重減少[20]?？傊?，相對于其他追加餐時成分的胰島素治療，利司那肽聯(lián)合基礎胰島素的降糖效果毫不遜色，且具有減少低血糖風險和減輕體重的獨特優(yōu)勢，有利于提高患者生活質(zhì)量和治療依從性，進而可能增加血糖控制達標和預防并發(fā)癥的機會。

4 利司那肽聯(lián)合基礎胰島素不同用法和劑量比例對療效和安全性的影響探討

利司那肽聯(lián)合基礎胰島素方案無需隨餐注射，可根據(jù)患者具體情況設定注射時間。利司那肽和基礎胰島素聯(lián)用的具體方法在不同研究有所差異。GetGoal Duo-2研究中，甘精胰島素一般在早餐或晚餐時注射(26%選擇早餐時，74%選擇晚餐時)，利司那肽則選擇在主餐前30～60min前注射(主餐是根據(jù)個人習慣，每天進食最多的一餐，可以是早餐、中餐或晚餐中的任一餐。該研究中30%的患者于早餐前用藥，70%的患者于晚餐前用藥)[18]；GetGoal Duo-1[21]、GetGoal-L[22]、GetGoal-L-C[3]研究則選擇在早餐前1h內(nèi)注射利司那肽，甘精胰島素的注射時間均未注明。Bo?ek T等[15]研究中則將利司那肽放在早餐前(43.6%)或中餐前注射(53.6%)；基礎胰島素在晚間(73.7%)或清晨注射(26.3%)。上述研究中，無論利司那肽用于哪一餐前注射，均能降低PPG水平，但不同給藥時間與PPG降幅之間未見明確關系(降幅多在2.1～5.5mmol/L之間)。關于給藥劑量，利司那肽一般起始劑量為10μg/d，治療2周，隨后增至20μg/d。GetGoal Duo-2研究中，甘精胰島素劑量在導入期開始時約為40IU/d，導入期結束后增至65～68IU/d，第26周時為61～67IU/d[18]，GetGoal-L研究中基線時利司那肽和安慰劑組的基礎胰島素劑量均值分別為58IU/d和54IU/d，第24周時分別為57IU/d和50IU/d[22]。這兩項主要針對歐美人群的研究中，達到穩(wěn)定劑量后的利司那肽與基礎胰島素比例大約為1:3。而在對亞洲人群的GetGoal-L-C研究中，第24周時利司那肽組基礎胰島素劑量為37.8IU/d，利司那肽與基礎胰島素的劑量比例大約為1:2[3]?？梢?，亞洲人群治療劑量穩(wěn)定后利司那肽與基礎胰島素的比例不同于歐美人群。

盡管利司那肽和基礎胰島素每日均只需注射1次，但聯(lián)合治療仍需每日注射兩次，治療方案的復雜性可能降低患者對治療的依從性。研究發(fā)現(xiàn)，即使在發(fā)達國家，慢性疾病藥物治療的依從性也僅為50%，且治療方案復雜和不良反應是影響治療依從性的重要因素[23]。開發(fā)基礎胰島素/利司那肽復合制劑可能進一步簡化方案，提高依從性。在歐洲、美國和其他一些國家，已核準甘精胰島素+利司那肽的固定比例復合制劑(insulin glargine/lixisenatide fixed ratio combination,iGlarLixi)的2:1(2IU甘精胰島素對1μg的利司那肽)和3:1劑型(3IU甘精胰島素對1μg的利司那肽)。日本人因體重和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)較低，通常需要的胰島素劑量低于西方人群，故將其調(diào)整為1:1劑型(5μg/5IU，10μg/10IU)[24]。目前，目前在歐美國家常用的復方制劑中利司那肽與甘精胰島素劑量比例為1:3，每一支的成分是利司那肽99μg+甘精胰島素300IU(3mL/支，利司那肽和甘精胰島素濃度分別為33μg/mL和100U/mL)。這一劑量范圍可滿足平時單用甘精胰島素60IU/d或利司那肽20mg/d仍然無法控制血糖的患者，可控制80%的基礎胰島素無法血糖達標的T2DM患者[25]。Niemoeller E等[26]利用多重比較的事后分析發(fā)現(xiàn)，對于不同疾病嚴重程度的T2DM患者(HbA1c≤8%，8%～9%，＞9%)，iGlarLixi的血糖控制效果均優(yōu)于甘精胰島素單藥治療。并有研究[27]顯示，iGlarLixi的降糖效果優(yōu)于基礎胰島素追加利司那肽的自由聯(lián)合序貫治療，iGlarLixi治療者的HbA1c降幅顯著增大，盡管iGlarLixi治療者使用的胰島素劑量較低，但有更多患者達到HbA1c＜53mmol/mol的目標，且胃腸道不良反應較自由聯(lián)合序貫治療者明顯減少。其原因可能為固定比例復方制劑的使用更為簡便，減少了注射次數(shù)，導致治療依從性提高。此外，由于iGlarLixi的劑量是根據(jù)對基礎胰島素的需求調(diào)整的，故利司那肽的劑量遞增更為緩慢，因此減少了胃腸道不良反應[28,29]。固定比例復方制劑的缺陷在于會限制兩種成分的最高劑量，故對需要較大劑量某一成分的患者，更宜選擇自由聯(lián)合[25]。

5 結語

利司那肽是目前唯一一種每日給藥1次即可控制全天餐后血糖的藥物，與每日給藥1次可控制全天基礎血糖的基礎胰島素聯(lián)合使用是一種全新的給藥方式，二者聯(lián)合使用更為簡便，且由于利司那肽具有低血糖風險小、減輕體重、減少胰島素用量等優(yōu)勢，患者對治療的滿意度更高。上述特點均有利于提高患者對治療的依從性，促使血糖更快地持續(xù)達標。利司那肽與甘精胰島素的新型固定比例復方制劑每日只需注射1次，在保證降糖有效性的同時，還可進一步減少胃腸道不良反應，是繼預混胰島素之后又一種全新的簡化方案選擇。因此，對于基礎胰島素起始治療失敗的T2DM患者，利司那肽聯(lián)合基礎胰島素是一種可優(yōu)先考慮的新型治療升級方案。