程四華，童巧珍，趙 艷，卓 曉

0引言

糖尿病是一種常見(jiàn)的代謝性疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，直至2015年，全球糖尿病患病人數(shù)達(dá)4.15億，預(yù)計(jì)到2040年將達(dá)到6.42億[1]。我國(guó)是糖尿病患病人數(shù)最多的國(guó)家，患病人數(shù)達(dá)到1.09億，且隨著人口老齡化的加劇，患病人數(shù)將繼續(xù)增長(zhǎng)。增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)是一種由糖尿病引發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥，病理改變?yōu)檠艽x微循環(huán)障礙，嚴(yán)重影響患者的視力，甚至出現(xiàn)失明等現(xiàn)象[2-3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1型糖尿病患者幾乎全部出現(xiàn)眼部并發(fā)癥，2型糖尿病患者中，病程超過(guò)20a的患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的幾率超過(guò)60%[4]。因此，尋找治療PDR的合理方法具有顯著的臨床價(jià)值。玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)是治療PDR的有效手段，其通過(guò)剝離新生血管，清除玻璃體內(nèi)的積血，消除視網(wǎng)膜顯微血管膜的牽拉，從而達(dá)到改善視網(wǎng)膜的缺血，促進(jìn)視力恢復(fù)的作用[5-6]。但是由于PDR患者新生血管膜、視網(wǎng)膜前增殖膜與視網(wǎng)膜的連接較為緊密，剝離困難，常常在手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)出血及醫(yī)源性裂孔等癥狀[7]?？蛋匚髌?conbercept)是一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)(vascular endothelial growth factor，VEGF)的藥物，能夠顯著抑制DR患者新生血管的生長(zhǎng)，并促進(jìn)纖維組織萎縮，從而減少術(shù)中出血等情況的發(fā)生[8]。因此，本研究選取2016-01/2018-12我院收治的行PPV治療的PDR患者90例99眼作為研究對(duì)象，探究玻璃體內(nèi)注射康柏西普輔助PPV治療PDR的臨床效果，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2016-01/2018-12我院收治的行PPV治療的PDR患者90例99眼作為研究對(duì)象。根據(jù)是否采用玻璃體內(nèi)注射康柏西普(intravitreal conbercept，IVC)將患者分為PPV組和IVC輔助PPV組。PPV組患者46例50眼，其中男30例32眼，女16例18眼；年齡41～79(平均57.46±6.39)歲；按照糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床分期的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅳ期患者28例32眼，Ⅴ期患者10例10眼，Ⅵ期患者8例8眼；術(shù)前平均眼壓13.05±3.58mmHg。IVC輔助PPV組患者44例49眼，其中男26例30眼，女18例19眼；年齡43～77(平均58.46±7.10)歲；按照糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床分期的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅳ期患者27例30眼，Ⅴ期患者11例12眼，Ⅵ期患者6例7眼；術(shù)前平均眼壓13.28±3.52mmHg。兩組患者在性別、年齡、臨床分期及眼壓等一般臨床資料的比較上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核，且所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)所有患者臨床指標(biāo)及功能檢測(cè)等符合我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)增生膜樣組織新生血管旺盛導(dǎo)致?tīng)恳砸暰W(wǎng)膜脫落，出現(xiàn)黃斑或伴有視網(wǎng)膜前出血或玻璃體積血；(3)眼底鏡檢查可窺入。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)晶狀體嚴(yán)重混濁，影響手術(shù)，需進(jìn)行晶狀體超聲乳化吸除手術(shù)的患者；(2)具有眼科手術(shù)史的患者；(3)既往向玻璃體內(nèi)注射過(guò)康柏西普或其他抗VEGF藥物的患者；(4)合并嚴(yán)重的其他疾病，如肝腎功能?chē)?yán)重不良、腦血管疾病等；(5)具有手術(shù)禁忌證的患者。

1.2方法

1.2.1治療方法收集兩組患者的一般臨床資料、病史資料并進(jìn)行詳盡的眼科檢查及體質(zhì)檢查，合并其他基礎(chǔ)疾病的患者，進(jìn)行基礎(chǔ)疾病治療，如高血糖患者控制空腹血糖水平在7.8mmol/L以下，高血壓患者控制收縮壓在140mmHg以下。

玻璃體內(nèi)注射康柏西普方法：患者術(shù)前眼部滴加抗生素，行仰臥位，采用內(nèi)眼手術(shù)常規(guī)消毒鋪巾，表面麻醉后，對(duì)結(jié)膜囊行聚維酮碘沖洗。康柏西普(成都康弘生物科技有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格10mg/mL)自帶注射針于顳上角膜緣后3.5mm睫狀體的扁平處平坦進(jìn)針，向玻璃體內(nèi)注射0.05mL。注射過(guò)程中使用消毒棉簽按壓穿刺口，避免藥物溢出。術(shù)后觀察是否有出血，采用抗生素滴眼液防治感染。

PPV手術(shù)：兩組患者的手術(shù)均由我院一名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生完成，患者入院后行血常規(guī)及眼部檢查，由眼科醫(yī)生、神經(jīng)外科醫(yī)生等組成小組，進(jìn)行會(huì)診，根據(jù)患者情況確定手術(shù)時(shí)間，術(shù)前3～5d康柏西普注射。托吡卡胺滴眼液散瞳，20g/L利多卡因和布比卡因等量混合，進(jìn)行球后麻醉。采用白內(nèi)障超聲乳化玻璃體切割一體機(jī)進(jìn)行手術(shù)，對(duì)角膜緣后4.0mm左右處的結(jié)膜以23G穿刺刀斜行穿刺，將套管針置入到睫狀體扁平部，切割軸心部玻璃體，切除范圍為中央?yún)^(qū)、基底部玻璃體及周邊部，切速控制在3600～3900r/min，負(fù)壓為360～400mmHg。術(shù)中清除玻璃體積血，將玻璃體剝離后注入少量曲安奈德。如果患者的視網(wǎng)膜前增殖膜與視盤(pán)或視網(wǎng)膜緊密相連，對(duì)兩者之間的粘連進(jìn)行鈍性分離，松解視網(wǎng)膜的牽拉，復(fù)位視網(wǎng)膜。532nm眼底激光對(duì)視網(wǎng)膜進(jìn)行廣泛光凝，黃斑區(qū)和顳側(cè)上下血管弓范圍不進(jìn)行光凝。玻璃體切除后如發(fā)現(xiàn)新生血管或血管壁殘端出血，等待其自主凝血，如果仍反復(fù)出血?jiǎng)t采用23G眼內(nèi)雙極電凝血管進(jìn)行止血。如果視網(wǎng)膜牽拉嚴(yán)重或視網(wǎng)膜出現(xiàn)變性、裂孔，氣液交換后進(jìn)行硅油或C3F8填充。所有操作結(jié)束后用8-0尼龍線縫合切口。

1.2.2觀察指標(biāo)(1)觀察兩組患者的手術(shù)指標(biāo)，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重出血(需用電凝筆的出血)、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔及術(shù)后硅油填充的幾率；(2)術(shù)后隨訪3mo，對(duì)兩組患者進(jìn)行最佳矯正視力(BCVA)及眼底檢查并進(jìn)行比較，其中BCVA采用LogMAR視力表示。如果患者發(fā)現(xiàn)玻璃體恢復(fù)透明之后再次出現(xiàn)玻璃體內(nèi)血性混濁則定義為PPV術(shù)后玻璃體內(nèi)積血(POVCH)，等級(jí)分為3級(jí)：輕度：眼底結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)能夠清晰觀察到，且視網(wǎng)膜前>3PD，玻璃體出現(xiàn)輕度血性混濁；中度：眼底結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)能夠被觀測(cè)但不清晰，僅視盤(pán)或大血管輪廓可見(jiàn)；重度：POVCH表現(xiàn)為玻璃體內(nèi)出現(xiàn)顯著血性混濁，伴有前房積血，眼底情況無(wú)法觀測(cè)到；(3)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定兩組患者玻璃體中白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)及C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥因子的含量；同樣采用ELISA法測(cè)定兩組患者玻璃體中血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)的含量。

表1 兩組患者手術(shù)指標(biāo)比較眼

組別眼數(shù)手術(shù)時(shí)間(x±s,min)術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重出血(眼,%)醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔(眼,%)術(shù)后硅油填充(眼,%)PPV組5098.25±12.2514(28)16(32)20(40)IVC輔助PPV組4960.58±10.843(6)6(12)10(20) t/χ216.1908.3285.5884.498P<0.010.0040.0180.034

組別眼數(shù)術(shù)前術(shù)后1mo術(shù)后3moPPV組501.02±0.030.41±0.080.34±0.08IVC輔助PPV組491.01±0.070.35±0.090.22±0.04t0.9273.5089.410P0.356<0.001<0.001

表3 兩組患者術(shù)后3mo POVCH情況比較眼(%)

組別眼數(shù)發(fā)生率輕度中度重度PPV組5021(42)16(32)3(6)2(4)IVC輔助PPV組4911(22)9(18)2(4)0 χ2/Z4.3241.147P0.0380.056

組別眼數(shù)IL-6(ng/L)IL-10(ng/L)CRP(mg/L)ANGPTL4(ng/mL)PPV組5036.97±8.7918.79±6.4113.45±3.7428.69±5.14IVC輔助PPV組4932.14±6.8413.74±5.6710.47±2.5530.85±4.57 t3.0474.1494.6232.208P<0.01<0.01<0.01<0.01

2結(jié)果

2.1兩組患者手術(shù)指標(biāo)比較與PPV組患者相比，IVC輔助PPV組患者的手術(shù)時(shí)間顯著縮短，術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重出血(需用電凝筆的出血)、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔及術(shù)后硅油填充的幾率顯著縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組患者術(shù)前及術(shù)后BCVA比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)間BCVA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者術(shù)前BCVA相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.927，P=0.356)；與手術(shù)前相比，兩組患者術(shù)后BCVA值顯著降低, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PPV組：t術(shù)后1mo=33.517，P術(shù)后1mo<0.001；t術(shù)后3mo=35.470，P術(shù)后3mo<0.001；IVC輔助PPV組：t術(shù)后1mo=42.017，P術(shù)后1mo<0.001；t術(shù)后3mo=47.221，P術(shù)后3mo<0.001)；且與PPV組患者相比，IVC輔助PPV組患者術(shù)后1、3mo BCVA值顯著降低, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見(jiàn)表2。

2.3兩組患者術(shù)后3mo POVCH情況比較與PPV組患者相比，IVC輔助PPV組患者術(shù)后3mo POVCH的發(fā)生率顯著降低(P<0.05)，但兩組患者POVCH的嚴(yán)重程度相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.4兩組患者玻璃體中炎癥因子及ANGPTL4含量比較與PPV組患者相比，IVC輔助PPV組患者玻璃體中IL-6、IL-10及CRP的含量顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，ANGPTL4含量顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表4。

3討論

通過(guò)臨床觀測(cè)顯示，PDR患者主要表現(xiàn)為玻璃體出血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離及增生膜樣組織，主要治療方法為玻璃體切除術(shù)，但由于患者增生膜樣組織與視網(wǎng)膜之間的空隙較小，連接緊密，大大增加了手術(shù)難度，并易導(dǎo)致醫(yī)源性裂孔等并發(fā)癥的發(fā)生[9]。除此之外，手術(shù)過(guò)程中新生血管出血也是常見(jiàn)并發(fā)癥之一，需要采用電凝止血的嚴(yán)重出血不僅影響手術(shù)進(jìn)程，而且會(huì)增加機(jī)械損傷[10]。大量研究表明VEGF是PDR發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因子之一，也是促進(jìn)新生血管生長(zhǎng)的必要因素[11]，因此，阻斷VEGF的產(chǎn)生對(duì)于減少PDR患者新生血管的生長(zhǎng)等具有重要意義。

康柏西普是我國(guó)首個(gè)獲得世界衛(wèi)生組織國(guó)際通用名的擁有全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物I類(lèi)新藥。是新一代的抗VEGF融合蛋白，能夠顯著抑制病理性的血管生長(zhǎng)。與其他抗VEGF藥物相比，康柏西普具有半衰期長(zhǎng)、親和力高及作用靶點(diǎn)多的優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床。韓姬等的研究顯示，對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者采用玻璃體腔注射康柏西普治療，能夠顯著改善視網(wǎng)膜病變，促進(jìn)視力恢復(fù)[12]；邢凱等[13]研究分析玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的臨床療效，結(jié)果顯示，基于光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)采用玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普，能夠顯著改善患者的視力，且安全性良好。國(guó)外的研究[14]也顯示，新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性患者采用康柏西普治療能夠顯著延長(zhǎng)治療間隔，促進(jìn)最佳矯正視力的改善。本研究采用PPV術(shù)前玻璃體注射康柏西普治療PDR，結(jié)果顯示，術(shù)前玻璃體注射康柏西普能夠顯著縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中嚴(yán)重出血、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔及術(shù)后硅油填充的發(fā)生率，并能夠顯著改善術(shù)后BCVA，減少POVCH的發(fā)生率, 以上結(jié)論與以前的研究結(jié)果相似，充分顯示出PPV術(shù)前玻璃體注射康柏西普治療PDR的優(yōu)勢(shì)。為了探究PPV術(shù)前玻璃體注射康柏西普治療PDR療效的機(jī)制，本研究從炎癥及血管生成兩方面進(jìn)行探究。

PDR患者眼內(nèi)病理狀態(tài)，勢(shì)必造成眼部慢性炎癥的發(fā)生，炎癥反應(yīng)能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞等反應(yīng)細(xì)胞分泌促炎介質(zhì)，吞噬受損部分的細(xì)胞及組織，起到損傷的調(diào)控作用。但如果這種炎癥反應(yīng)得不到及時(shí)控制，則會(huì)對(duì)正常組織產(chǎn)生毒害作用，加速疾病進(jìn)程[15-16]。IL-6及IL-10是兩種主要的促炎介質(zhì)，參與炎癥的發(fā)生發(fā)展；CRP是一種主要的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，大量研究表明，其在炎癥發(fā)生時(shí)含量顯著升高。劉珍容等[17]的研究探究2型糖尿病增生性視網(wǎng)膜病變患者血清中IL-6、IL-10及CRP的水平，結(jié)果顯示只有IL-6的水平顯著升高。徐芳[18]的研究提示，2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清炎癥因子水平顯著升高，且與血清氧化水平存在一定的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，與PPV組患者相比，IVC輔助PPV組患者玻璃體中IL-6、IL-10及CRP的含量顯著降低，但未與正常對(duì)照組患者進(jìn)行比較，在以后的研究中可以進(jìn)行探究。究其原因，可能是因?yàn)椴Ａw是直接病變部位，炎癥反應(yīng)相對(duì)于血清來(lái)說(shuō)更加劇烈，炎癥因子水平顯著升高。ANGPTL4是血管生成素樣蛋白家族中的一員，在細(xì)胞凋亡、血管生成及機(jī)體代謝中發(fā)揮重要作用，在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。近年來(lái)，有報(bào)道顯示，ANGPTL4與PDR的形成有關(guān)，此結(jié)果提示，PPV術(shù)前玻璃體注射康柏西普能夠一定程度上改善PDR患者玻璃體中ANGPTL4含量的缺失。

綜上所述，PPV術(shù)前玻璃體注射康柏西普治療PDR，能夠減少術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，促進(jìn)患者視力的康復(fù)，并減輕玻璃體中炎癥反應(yīng)，增加ANGPTL4的含量。