李冬梅，余素英，何 苗，余冬梅

0引言

白內(nèi)障是一種常見的晶狀體發(fā)生病變的可逆致盲性眼部疾病，其主要癥狀是眼球晶狀體代謝發(fā)生紊亂、病變，產(chǎn)生混濁，是導(dǎo)致眼盲和視力下降的第一大原因。該病多發(fā)于50歲以上人群，可使患者的視力急劇下降，甚至導(dǎo)致失明，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前臨床治療手段主要是通過手術(shù)方法恢復(fù)視力，如白內(nèi)障囊外摘除術(shù)、超聲乳化術(shù)等。隨著醫(yī)療科技的進(jìn)步，白內(nèi)障患者的手術(shù)成功率顯著增高，術(shù)后各類并發(fā)癥、炎癥反應(yīng)等顯著下降，但手術(shù)不可避免地會(huì)帶來機(jī)械損傷，破壞眼內(nèi)屏障，仍然有部分患者需要術(shù)后干預(yù)治療，以防止眼內(nèi)炎癥和相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生[1]。白內(nèi)障術(shù)后的主要用藥為抗炎抗菌滴眼液，包括甾體類和非甾體類藥物。普拉洛芬是一種非甾體抗炎藥，具有糖皮質(zhì)激素類抗炎作用，起效快，但不會(huì)引起眼壓升高等不良反應(yīng)，在臨床上應(yīng)用廣泛。白內(nèi)障術(shù)后除了抗炎治療外，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)恢復(fù)是決定白內(nèi)障術(shù)后患者視功能是否正常的關(guān)鍵因素，文獻(xiàn)報(bào)道黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度(macular foveola retinal thickness，MFRT)、光感受器內(nèi)外節(jié)連接層厚度(the light receptor inner segment and outer segment layer，IS/OS)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular retinal thickness，CMT)對視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)完整性具有決定性作用[2]。同時(shí)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高水平的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)能誘導(dǎo)眼部血管新生，與白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[3]。關(guān)于各種方法治療白內(nèi)障的療效的研究眾多，但是藥物對患者術(shù)后視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和外周血VEGF表達(dá)的影響的研究較少，本研究通過分析普拉洛芬滴眼液對白內(nèi)障手術(shù)患者視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)及外周血VEGF表達(dá)的影響，旨在為制定白內(nèi)障患者術(shù)后藥物干預(yù)治療方案提供依據(jù)。

1對象和方法

1.1對象選取2015-09/2016-09在我院接受手術(shù)治療的白內(nèi)障患者172例200眼作為研究對象，隨機(jī)分為對照組和觀察組，各86例100眼。對照組患者中男51例60眼，女35例40眼；年齡51～70(平均62.5±2.7)歲；病程3～8(平均4.02±0.26)a；術(shù)前眼壓12～25(平均15.16±1.07)mmHg；晶狀體核硬度：Ⅱ級72眼，Ⅲ級28眼。觀察組患者中男48例57眼，女38例43眼；年齡50～72(平均63.1±2.5)歲；病程3～8(平均4.21±0.27)a；術(shù)前眼壓11～23(平均14.82±1.04)mmHg；晶狀體核硬度：Ⅱ級69眼，Ⅲ級31眼。兩組患者性別(χ2=0.21，P=0.643)、年齡(t=1.631，P=0.105)、病程(t=1.467，P=0.144)、術(shù)前眼壓(t=0.956，P=0.340)和晶狀體核硬度(χ2=0.22，P=0.642)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均對本研究知情同意，自愿參與并簽訂知情同意書。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合白內(nèi)障診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)對本研究所用藥物不存在過敏及禁忌反應(yīng)；(3)術(shù)前1mo內(nèi)未使用過其它甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素抗炎藥物。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)術(shù)前或術(shù)后1mo內(nèi)出現(xiàn)全身性炎癥疾病者；(2)術(shù)前或術(shù)后1mo內(nèi)出現(xiàn)其它眼部感染疾病者；(3)存在嚴(yán)重心臟疾病、肝腎功能異常者；(4)青光眼、視網(wǎng)膜病變、糖尿病性白內(nèi)障等眼部疾病患者。

1.2方法

1.2.1治療方法術(shù)前3d，給予所有患者鹽酸左氧氟沙星滴眼液，1滴/次，3次/d。兩組患者均由同一手術(shù)醫(yī)師進(jìn)行超聲乳化手術(shù)。手術(shù)結(jié)束24h后，對照組患者采用氟米龍滴眼液治療，1滴/次，每次間隔4h，連續(xù)給藥3wk后，每次間隔6h，治療1mo。觀察者患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用普拉洛芬滴眼液，1滴/次，每次間隔6h，連續(xù)給藥3wk后，3次/d，治療1mo。本研究納入的患者中雙眼手術(shù)患者28例，第二眼手術(shù)時(shí)間為完成第一眼手術(shù)后40～50d(包括術(shù)后30d觀察期和10～20d藥物洗脫期)，平均手術(shù)間隔時(shí)間為44.2±3.9d。通過延長手術(shù)間隔時(shí)間，保證具有足夠的藥物洗脫時(shí)間，避免引起血清檢測指標(biāo)的累積變化。

1.2.2觀察指標(biāo)所有患者分別于術(shù)后(雙眼手術(shù)患者分別于每次手術(shù)后)1、7、15、30d進(jìn)行術(shù)后炎癥評分和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)觀察。術(shù)后炎癥評分：包括角膜水腫和結(jié)膜充血情況評分，評分標(biāo)準(zhǔn)[5]：無、輕、中、重度角膜水腫分別記為0、1、2、3分；結(jié)膜無充血、部分充血、彌漫性充、明顯的彌漫性充血分別記為0、1、2、3分。術(shù)后炎癥評分=角膜水腫情況評分+結(jié)膜充血情況評分。視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)觀察：由同一專業(yè)技師采用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)測量患者的CMT、MFRT、IS/OS層厚度，連續(xù)測量3次取平均值。所有患者分別于術(shù)前、術(shù)后30d清晨空腹靜脈取血，離心取上清，采用ELISA法檢測外周血清中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)和VEGF水平，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒(南京建成)說明書進(jìn)行。術(shù)后隨訪6～12mo，觀察兩組患者的術(shù)后不良反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1兩組患者術(shù)后炎癥情況術(shù)后兩組患者炎癥評分具有組間和時(shí)間差異性(F組間=10.12，P組間<0.001；F時(shí)間=8.437，P時(shí)間<0.001)，但無組間和時(shí)間交互效應(yīng)(F組間×?xí)r間=1.437，P組間×?xí)r間=0.240)。術(shù)后7、15、30d，對照組患者炎癥評分均高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。兩組患者術(shù)后30d炎癥評分均較術(shù)后1d明顯減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t對照組=18.14，P對照組<0.001；t觀察組=19.78，P觀察組=0.019)，見表1。

2.2兩組患者術(shù)后CMT情況術(shù)后兩組患者CMT具有組間和時(shí)間差異性(F組間=11.725，P組間<0.001；F時(shí)間=9.869，P時(shí)間<0.001)，但無組間和時(shí)間交互效應(yīng)(F組間×?xí)r間=1.165，P組間×?xí)r間=0.314)。術(shù)后7、15、30d，對照組患者CMT水平高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。兩組患者術(shù)后30d CMT水平均較術(shù)后1d明顯增厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t對照組=8.775，P對照組<0.001；t觀察組=2.163，P觀察組=0.019)，見表2。

組別眼數(shù)術(shù)后1d術(shù)后7d術(shù)后15d術(shù)后30d對照組1004.28±1.373.62±0.942.94±0.560.91±0.30觀察組1003.96±1.233.02±0.692.45±0.820.67±0.25 t1.3125.1464.9356.146P0.099<0.001<0.001<0.001

注：對照組：術(shù)后采用氟米龍滴眼液治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用普拉洛芬滴眼液治療。

表2兩組患者術(shù)后CMT比較

組別眼數(shù)術(shù)后1d術(shù)后7d術(shù)后15d術(shù)后30d對照組100161.37±15.36172.23±11.67179.48±12.42183.27±10.91觀察組100163.42±15.74164.50±10.98166.37±14.53169.78±15.64 t0.9324.8247.9087.074P0.352<0.001<0.001<0.001

注：對照組：術(shù)后采用氟米龍滴眼液治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用普拉洛芬滴眼液治療。

組別眼數(shù)術(shù)后1d術(shù)后7d術(shù)后15d術(shù)后30d對照組100255.31±5.18249.85±5.03242.83±4.54237.53±3.51觀察組100254.46±5.07248.49±5.11237.85±4.62231.29±3.10 t1.1731.8977.68813.325P0.2420.059<0.001<0.001

注：對照組：術(shù)后采用氟米龍滴眼液治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用普拉洛芬滴眼液治療。

組別眼數(shù)術(shù)后1d術(shù)后7d術(shù)后15d術(shù)后30d對照組10017.95±0.6118.87±0.6719.03±0.4719.33±0.38觀察組10017.83±0.5419.27±0.4320.62±0.5120.87±0.55 t1.4735.02422.92623.036P0.142<0.001<0.001<0.001

注：對照組：術(shù)后采用氟米龍滴眼液治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用普拉洛芬滴眼液治療。

2.3兩組患者術(shù)后MFRT情況術(shù)后兩組患者M(jìn)FRT具有組間和時(shí)間差異性(F組間=7.449，P組間<0.001；F時(shí)間=11.492，P時(shí)間<0.001)，但無組間和時(shí)間交互效應(yīng)(F組間×?xí)r間=0.876，P組間×?xí)r間=0.418)。術(shù)后15、30d，對照組患者M(jìn)FRT水平均高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。兩組患者術(shù)后30d MFRT水平均較術(shù)后1d明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t對照組=21.45，P對照組<0.001；t觀察組=29.43，P觀察組<0.001)，見表3。

2.4兩組患者術(shù)后IS/OS層厚度情況術(shù)后兩組患者IS/OS層厚度具有組間和時(shí)間差異性(F組間=7.913，P組間<0.001；F時(shí)間=10.564，P時(shí)間<0.001)，但無組間和時(shí)間交互效應(yīng)(F組間×?xí)r間=1.699，P組間×?xí)r間=0.186)。術(shù)后7、15、30d，對照組患者IS/OS層厚度均低于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。兩組患者術(shù)后30d IS/OS層厚度均較術(shù)后1d明顯增厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t對照組=14.49，P對照組<0.001；t觀察組=29.77，P觀察組<0.001)，見表4。

2.5兩組患者手術(shù)前后血清SOD、MDA和VEGF水平術(shù)前，兩組患者血清SOD、MDA和VEGF水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后30d，兩組患者血清SOD水平均明顯上升，血清MDA和VEGF水平均明顯下降，與術(shù)前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，且觀察組患者血清SOD水平明顯高于對照組，而血清MDA和VEGF水平則明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表5。

2.6兩組患者不良反應(yīng)情況治療隨訪期間，對照組患者發(fā)生1眼眼部疼痛、2眼結(jié)膜充血、2眼畏光、2眼角膜炎癥，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.0%；觀察組患者發(fā)生3眼輕微眼部疼痛、2眼結(jié)膜充血、1眼畏光、3眼角膜炎，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.0%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.057，P=0.811)。

3討論

白內(nèi)障是由于晶狀體代謝異常導(dǎo)致其變性、混濁，變得不透明，光線進(jìn)入眼內(nèi)受阻，嚴(yán)重影響視力，甚至導(dǎo)致失明。白內(nèi)障早期可選擇藥物治療，但是藥物治療不適用于近成熟期白內(nèi)障，目前手術(shù)治療是根治白內(nèi)障的最為有效的方法。但是手術(shù)可能會(huì)帶來物理損傷和機(jī)械刺激，這些都可能會(huì)損傷組織細(xì)胞，破壞血-房水屏障，引起炎癥反應(yīng)。長期炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致角膜發(fā)生水腫、結(jié)膜充血、黃斑水腫、粘連等，甚至可能會(huì)導(dǎo)致青光眼等并發(fā)癥，因此有效干預(yù)減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)對白內(nèi)障治療至關(guān)重要[6]。

組別例數(shù)SOD(U/L)術(shù)前術(shù)后30dtPMDA(mmol/L)術(shù)前術(shù)后30dtPVEGF(mg/L)術(shù)前術(shù)后30dtP對照組8633.67±9.2849.24±15.306.569<0.00125.58±7.8116.34±4.157.887<0.00180.36±24.4743.78±10.3410.39<0.001觀察組8633.91±9.4060.83±17.6210.17<0.00125.76±8.0310.93±3.0513.03<0.00177.13±25.2231.55±7.9813.00<0.001 t0.1824.9670.16110.5040.9199.364P0.856<0.0010.873<0.0010.359<0.001

注：對照組：術(shù)后采用氟米龍滴眼液治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用普拉洛芬滴眼液治療。

術(shù)后發(fā)生眼內(nèi)炎癥反應(yīng)時(shí)，在相關(guān)環(huán)氧化酶的作用下，花生四烯酸等不飽和脂肪酸含量增加，導(dǎo)致花生四烯酸下游代謝產(chǎn)物前列腺素和白三烯含量上升。前列腺素與眼內(nèi)炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，其能擴(kuò)張血管、提高眼部微血管的通透性，吸引多種炎癥介質(zhì)，加重炎癥反應(yīng)，是白內(nèi)障術(shù)后炎癥的重要媒介[7]。本研究結(jié)果表明，術(shù)后1～30d，觀察組患者炎癥評分均低于同期對照組，說明普拉洛芬滴眼液能夠有效控制炎癥，減輕術(shù)后角膜損傷、結(jié)膜充血癥狀。分析認(rèn)為普拉洛芬是非甾體抗炎藥物，具有消炎鎮(zhèn)痛作用，能夠通過抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶活性抑制前列腺素的合成和分泌，同時(shí)能夠通過控制細(xì)胞膜的通透性穩(wěn)定眼部微血管的通透性，對血-房水屏障起到保護(hù)作用，減輕炎癥反應(yīng)[8]。高雯等[9]使用非甾體類滴眼液對白內(nèi)障術(shù)后患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)能有效減輕炎癥、黃斑水腫，與本研究結(jié)果相似。

手術(shù)易造成機(jī)械損傷，超聲乳化術(shù)和囊外摘除術(shù)都有可能破壞正常的血-房水屏障，釋放出前列腺素等致炎因子，加重血-視網(wǎng)膜屏障的損害，間接導(dǎo)致視網(wǎng)膜厚度增加，使視網(wǎng)膜黃斑區(qū)微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[10]。研究發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障術(shù)后患者視功能異常與CMT、MFRT和IS/OS層厚度息息相關(guān)，這些指標(biāo)的變化決定黃斑區(qū)細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化，對患者術(shù)后最佳矯正視力有較大的影響，術(shù)后如果發(fā)生炎癥水腫，CMT厚度會(huì)隨著水腫而增厚，影響視力，同時(shí)引發(fā)相關(guān)并發(fā)癥，MFRT厚度與視力呈負(fù)相關(guān)，IS/OS層厚度與視力呈正相關(guān)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后7d開始觀察組患者CMT厚度顯著低于同期對照組，術(shù)后15d開始觀察組患者M(jìn)FRT厚度顯著低于同期對照組，術(shù)后7d開始觀察組患者IS/OS層厚度顯著高于對照組。分析原因可能是由于普拉洛芬可抑制環(huán)氧化酶的活性，減少前列腺素的釋放，減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)，改善視網(wǎng)膜血液循環(huán)，減輕血-房水屏障破壞，阻止成纖維細(xì)胞生成及纖維蛋白滲出，抑制新生血管生成，降低黃斑囊樣水腫發(fā)生，促進(jìn)視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)恢復(fù)。陳月芹等[12]對超聲乳化術(shù)后的白內(nèi)障患者采用普拉洛芬治療，發(fā)現(xiàn)其能有效減輕CMT增厚，有利于視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，與本研究結(jié)果相似。

本研究還檢測了患者外周血血清中SOD、MDA和VEGF水平，進(jìn)一步說明普拉洛芬可能是通過抑制炎癥和VEGF發(fā)揮促進(jìn)視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)恢復(fù)的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，超氧自由基活性增強(qiáng)，脂質(zhì)被氧化生成終產(chǎn)物MDA，所以白內(nèi)障患者體內(nèi)MDA水平高于正常人群；SOD能夠清除超氧自由基，當(dāng)氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生過量超氧自由基時(shí)SOD被過量消耗，導(dǎo)致體內(nèi)SOD含量降低[13]。VEGF是人體血管生成的調(diào)控因子，能夠增強(qiáng)血管的通透性。研究顯示，高水平VEGF可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，參與皮質(zhì)性白內(nèi)障的發(fā)生過程，改變眼部微血管通透性，導(dǎo)致晶狀體細(xì)胞受損[14]。梁明[15]通過對102例年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者體內(nèi)氧化應(yīng)激指標(biāo)和VEGF與白內(nèi)障的相關(guān)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障患者房水和血清SOD水平低于正常人群，而MDA等氧化活性物質(zhì)水平則較正常人群升高，且白內(nèi)障患者房水和血清VEGF水平明顯高于正常人群。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后30d觀察組患者血清SOD水平明顯高于對照組，血清MDA和VEGF水平明顯低于對照組，說明普拉洛芬滴眼液能夠有效減輕白內(nèi)障患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低MDA水平，提高SOD水平，下調(diào)血清中VEGF水平，減輕晶狀體損害。分析認(rèn)為普拉洛芬作為一種非甾體抗炎藥，具有顯著的消炎鎮(zhèn)痛作用，對于氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的MDA水平升高和SOD降低有很好的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)可能通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)反饋調(diào)節(jié)VEGF水平，有助于血-房水屏障恢復(fù)和白內(nèi)障癥狀的緩解。

綜上所述，普拉洛芬滴眼液可明顯改善白內(nèi)障術(shù)后炎癥反應(yīng)，同時(shí)能夠明顯改善CMT、MFRT和IS/OS層厚度，促進(jìn)視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)恢復(fù)。此外，普拉洛芬能夠有效降低外周血VEGF的表達(dá)水平。本研究仍存在一定不足，所選取的研究對象僅限于本院患者，在廣度和深度上存在地域、人文等因素的差異，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本容量進(jìn)行更深入的研究。