郭明興，傅春升，陳雅慧

(1.山東省衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)療管理服務(wù)中心，山東 濟(jì)南250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355)

中藥資源是指在一定地區(qū)或范圍內(nèi)分布的按照中醫(yī)理論用于預(yù)防、治療疾病或具有保健作用的各種植物、動(dòng)物和礦物以及其蘊(yùn)涵量的總和。我國是當(dāng)今世界世界“生物多樣性大國”，擁有全球物種總數(shù)的10%～14%，廣袤的土地、復(fù)雜的地質(zhì)形態(tài)、充沛的水源、多樣的氣候等得天獨(dú)厚的自然條件孕育著豐富的中藥資源。伴隨《中華人民共和國中醫(yī)藥法》正式頒布實(shí)施，中藥行業(yè)迎來了前所未有的機(jī)遇，同時(shí)也面臨著極大地考驗(yàn)。中藥資源需求量的激增外加人們長期采挖及不合理采收、采獵，使得野生藥用動(dòng)植物資源的貯量急劇下降，實(shí)現(xiàn)中藥資源可持續(xù)開發(fā)利用刻不容緩[1]。本文從擴(kuò)大藥源、完善藥品研發(fā)生產(chǎn)相關(guān)規(guī)定、應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)3個(gè)方面概述中藥資源可持續(xù)開發(fā)利用的基本狀況，旨在為中藥資源利用提供新的思路與方向。

1 中藥資源現(xiàn)狀

我國幅員遼闊，陸地面積960萬平方公里，南北跨熱帶到寒溫帶，東西從多雨濕潤地區(qū)到干旱荒漠地區(qū)，地形多變、氣候復(fù)雜、土壤類型多樣，為中藥資源的形成提供了十分有利的自然環(huán)境。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國已知藥用植物資源包括藻類、菌類、地衣類、苔蘚類、蕨類及種子植物類等植物類群，種類涉及383科，2 309屬，11 146種(含亞種、變種)，約占中藥資源總數(shù)的87%；藥用動(dòng)物種類415科，861屬，1 581種，約占中藥資源總數(shù)的12%；礦物藥80種，約占中藥資源總數(shù)的1%[2]。在目前進(jìn)行的第四次全國中藥資源普查中，已發(fā)現(xiàn)可藥用資源13 000余種、新物種44種,已建設(shè)中藥繁育基地28個(gè)。

近年來，由于人們對中藥資源長期無計(jì)劃地采挖以及非科學(xué)地采收，中藥資源現(xiàn)狀不容樂觀[3]。有報(bào)道稱，我國年均中藥材消耗近40萬噸，在被開發(fā)利用的藥用植物資源中，80%以上為野生藥材，只有不到20%藥材被人工栽培，絕大部分是靠“吃資源”來滿足市場需求，從20世紀(jì)90年代至2010年，不到20年的時(shí)間里中藥資源銳減至6 000余種,400種常用藥材中有20%以上已經(jīng)處于在短缺狀態(tài)[4-5]。此外，我國藥用植物資源雖然種類豐富，約占世界的11%，但人均占有的可利用生物資源量和利用效率仍屬于世界較低水平。我國30 000余種高等植物中，約有3 000余種受到不同程度的威脅或處于瀕臨絕滅的境地，而在這些處于瀕危狀態(tài)的植物中，具有藥用價(jià)值的約占60%～70%。譬如《中國植物紅皮書》所收載的398種瀕危植物中，藥用瀕危植物達(dá)168種[6-7]。就目前而言，中藥資源現(xiàn)狀已經(jīng)開始影響中醫(yī)臨床用藥及制藥企業(yè)的生產(chǎn)，野生中藥材資源枯竭、藥用瀕危物種增加、中藥資源人均占有量與利用率低下等問題也日趨嚴(yán)重，甚至將會(huì)制約中醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，尋找中藥資源可持續(xù)開發(fā)利用的途徑迫在眉睫。

2 中藥資源可持續(xù)開發(fā)利用

2.1 擴(kuò)大藥源

2.1.1 發(fā)掘中藥新藥用部位 在中成藥新藥研發(fā)、生產(chǎn)過程中，中藥資源未得到充分利用的現(xiàn)象屢見不鮮。據(jù)調(diào)查，中成藥生產(chǎn)過程所消耗的藥材占所有藥材使用量的2/3至3/4[8]。傳統(tǒng)用藥方式通常是使用藥用動(dòng)、植物的某一部位或某幾個(gè)部位，隨著現(xiàn)代研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)越來越多的未入藥的部位也存在相應(yīng)的有效藥物成分。如人參傳統(tǒng)以根莖入藥，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其葉中含有皂苷類、糖類、蛋白質(zhì)、氨基酸、有機(jī)酸、維生素、脂溶性成分等有效物質(zhì)，甚至有研究證明人參莖葉總皂苷的含量高于人參根[9-10]；傳統(tǒng)觀念認(rèn)為龜腹甲質(zhì)量優(yōu)于龜背甲，常以腹甲入藥，孫靜均[11]取龜腹甲與龜背甲制備固體樣品或煎煮液，研究發(fā)現(xiàn)烏龜背甲及腹甲中所含微量元素或者是常量元素的氧化物基本相似，得出結(jié)論龜腹甲、背甲均可入藥。由此可見，在中藥開發(fā)利用過程中對中藥新藥用部位進(jìn)行研究，有利于擴(kuò)大藥源，為中藥資源的充分利用提供新途徑。

2.1.2 農(nóng)作物廢棄物再利用 “農(nóng)作物廢棄物”是指農(nóng)民種植的經(jīng)濟(jì)作物中非主要經(jīng)濟(jì)目標(biāo)產(chǎn)品的部分，即農(nóng)作物中的非農(nóng)產(chǎn)品部分，且在傳統(tǒng)的生產(chǎn)活動(dòng)中該部分主要不以藥物或其他有價(jià)值的商品來應(yīng)用[4]。近10年來人們對天然藥物的需求翻了3倍，中藥資源面臨著空前未有的壓力，除了保護(hù)現(xiàn)有中藥資源外，加強(qiáng)對農(nóng)作物廢棄物的再利用成為實(shí)現(xiàn)中藥資源的可持續(xù)發(fā)展的新思路[12]。侯小濤[13]從甘蔗葉中分離得到多糖、黃酮、有機(jī)酸、萜、木脂素、酚酸等化學(xué)成分，并進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)、抗炎、降血糖等方面的藥效學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)甘蔗葉多糖具保護(hù)神經(jīng)、降血糖作用，甘蔗葉總黃酮具有抗炎作用。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明甘蔗葉還具有抗氧化、抗心肌梗死、抗腫瘤作用[14-17]。杜正彩等[18]建立小鼠急性酒精肝損傷模型，觀測芒果葉提取物(MLE)對小鼠急性肝損傷的影響，結(jié)果表明芒果葉提取物對小鼠急性酒精肝損傷具有保護(hù)作用。衛(wèi)智權(quán)等[19-20]建立大鼠急性炎癥模型，以番茄葉水提物灌胃，結(jié)果顯示番茄葉水提物可顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠急性炎癥及其所致氧化應(yīng)激，其作用機(jī)制可能與其降低血清炎癥因子水平有關(guān)。韋海紅等[21]從木菠蘿葉極性部位中分離、純化得到3個(gè)化合物，并發(fā)現(xiàn)其非多糖極性部位具有良好的降血脂活性，其中含量較高的牡荊素-2″-O-木糖苷很可能是降血脂的活性成分之一。王碩等[22]分別采用瓊脂稀釋法和小鼠腹腔注射金黃色葡萄球菌法研究西瓜藤提取物的體內(nèi)、外抑菌作用，結(jié)果顯示西瓜藤提取物對金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌、傷寒沙門氏菌、枯草芽孢桿菌和肺炎克雷伯氏菌均有不同程度的抑制作用。此外，研究表明西瓜藤乙酸乙酯部位、石油醚部位提取物對四氧嘧啶致糖尿病小鼠具有一定的降血糖作用，西瓜藤石油醚提取物對佐劑性關(guān)節(jié)炎小鼠具有一定的治療作用[23-24]。由此可見，農(nóng)作物廢棄物的開發(fā)利用為擴(kuò)大藥源提供了新的思路。

2.2 完善藥品研發(fā)、生產(chǎn)相關(guān)規(guī)定 原國家食品藥品監(jiān)督管理局在《新藥審批辦法》中將中藥新藥分為五類，其中將“中藥材中提取的有效成分及其制劑”列為一類新藥，將“中藥材、天然藥物中提取的有效部位及其制劑”列為二類新藥。近年來由于一些不當(dāng)宣傳，人們誤認(rèn)為一、二類新藥要優(yōu)于其他類別的新藥，導(dǎo)致部分企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)在藥品的開發(fā)生產(chǎn)過程中為了追求藥品類別名號，只提取藥材中一種或一類有效成分，對其他有效成分置之不理，造成嚴(yán)重的中藥資源浪費(fèi)。胥秀英等[25]使用Lunna NH2色譜柱，以乙腈-水為流動(dòng)相，建立高效液相色譜(HPLC)測定人參藥材中12種人參皂苷含量的方法，結(jié)果顯示原藥材含人參皂苷Rg2約為萬分之三。如果針對人參皂苷Rg2研發(fā)一個(gè)新藥，按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的相關(guān)規(guī)定用于制該藥的藥渣或其他部分不能用于其他藥品的生產(chǎn)，這就意味著在藥物的生產(chǎn)過程將會(huì)造成人參藥材的嚴(yán)重浪費(fèi)；再比如，我國出口麻黃素每年要消耗麻黃原藥材3萬多噸，麻黃原藥材中所含有的其他有效物質(zhì)則被白白丟棄，類似例子還有青蒿中提取青蒿素、 甘草提取甘草酸等。由此可見，無論是從中藥制劑生產(chǎn)上，還是從中藥新藥研發(fā)技術(shù)要求、GMP規(guī)范相應(yīng)條款的制定修改上，以充分利用原藥材為宗旨，是節(jié)約中藥資源、實(shí)現(xiàn)中藥資源可持續(xù)開發(fā)利用的有效途徑。

2.3 應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)

2.3.1 組織培養(yǎng)技術(shù) 組織培養(yǎng)是指通過無菌操作分離植物體的一部分(即外植體)，接種到培養(yǎng)基上，在人工控制的條件進(jìn)行培養(yǎng)，使其生成完整的植株。近年來，藥用植物人參在愈傷組織培養(yǎng)、細(xì)胞懸浮培養(yǎng)、體細(xì)胞胚胎培養(yǎng)、毛狀根培養(yǎng)、不定根培養(yǎng)等技術(shù)不斷成熟，其中日本、韓國已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了人參細(xì)胞培養(yǎng)和不定根培養(yǎng)的產(chǎn)業(yè)化[26]。王海濤[27]從麻花艽和大葉秦艽的愈傷組織和懸浮細(xì)胞兩個(gè)方面開展了相關(guān)的細(xì)胞培養(yǎng)研究，為大葉秦艽、麻花艽的可持續(xù)利用奠定了基礎(chǔ)。當(dāng)歸野生資源稀少，國內(nèi)當(dāng)歸生物技術(shù)的研究主要集中在組織培養(yǎng)，借助當(dāng)歸組織培養(yǎng)或原生質(zhì)體培養(yǎng)，可以進(jìn)行當(dāng)歸的離體快繁、脫病毒種苗的生產(chǎn)[28]。李文金等[29]以改良MS為基本培養(yǎng)基，研究了不同水平NAA、蔗糖、暗培養(yǎng)時(shí)間對多花黃精試管苗生根的影響，優(yōu)選出最佳培養(yǎng)組合，有效解決了黃精組培快繁中生根率低的問題。崔苗[30]以長白山高山紅景天雄株花藥為材料，進(jìn)行一系列的組織培養(yǎng)研究，為高山紅景天的基因研究、性別分化研究以及單倍體育種提供基礎(chǔ)依據(jù)。

2.3.2 基因工程 基因工程是以分子遺傳學(xué)為理論基礎(chǔ)，以分子生物學(xué)和微生物學(xué)的現(xiàn)代方法為手段，將不同來源的基因按預(yù)先設(shè)計(jì)的藍(lán)圖，在體外構(gòu)建雜種DNA分子，然后導(dǎo)入活細(xì)胞，以改變生物原有的遺傳特性、獲得新品種、生產(chǎn)新產(chǎn)品的一門技術(shù)。隨著基因工程生物制藥技術(shù)的日趨成熟，將基因工程與傳統(tǒng)中藥相結(jié)合成為新的發(fā)展趨勢，既可解決中藥來源短缺，又符合人與自然和諧相處的理念。近年來，人們利用基因工程研究了真菌誘導(dǎo)子影響人參毛狀根總皂苷的合成量；利用mRNA差異顯示技術(shù)研究茉莉酸甲酯對紅豆杉細(xì)胞mRNA表達(dá)的差異，考察了碳源、氮源、有機(jī)成分對HBs Ag轉(zhuǎn)基因人參細(xì)胞生長和HBs Ag表達(dá)量的影響；在單一蛋白生產(chǎn)系統(tǒng)(SPP系統(tǒng))中串聯(lián)表達(dá)鹿茸多肽；這些都為運(yùn)用基因工程實(shí)現(xiàn)中藥資源可持續(xù)利用開辟了新的思路[31-34]。

2.3.3 酶工程 酶工程是利用酶的催化作用進(jìn)行物質(zhì)轉(zhuǎn)化的技術(shù)，是將生物體內(nèi)具有特定催化作用的酶類或細(xì)胞、細(xì)胞器分離出來，在體外借助工業(yè)手段和生物反應(yīng)器進(jìn)行催化反應(yīng)來生產(chǎn)某種產(chǎn)品的工程技術(shù)[35]。酶工程具有反應(yīng)專屬性高、條件溫和且易控制等優(yōu)點(diǎn)，常應(yīng)用于中藥破壁提取和有效成分定向提取[36]。喻春皓等[37]利用復(fù)酶制劑A對人參莖葉總皂苷進(jìn)行酶法修飾，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利用這些復(fù)合酶直接酶法轉(zhuǎn)化處理人參、三七、三七莖葉等藥材，能高效地轉(zhuǎn)化藥材中部分皂苷成分為低極性皂苷。李夢青等[38]用纖維素酶提取虎杖中的白藜蘆醇和大黃素，酶解后白藜蘆醇提取率比直接提取時(shí)提高了近2倍，大黃素提取率也呈上升趨勢。研究人員用木瓜蛋白酶對補(bǔ)骨脂粉進(jìn)行煎提前預(yù)處理，與傳統(tǒng)的煎煮法相比，煎液中補(bǔ)骨脂素含量明顯提高[39]。由此可見，將酶工程與中藥有效部位提取相結(jié)合對中藥資源充分利用具有深遠(yuǎn)的意義。

2.3.4 合成技術(shù) 合成技術(shù)具有縮短中藥材生長周期、使藥物質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，近年來在青蒿素、紫杉醇，丹參酮和人參皂苷的研究中廣泛應(yīng)用[40]。目前，利用大腸桿菌和釀酒酵母已可以異源合成紫杉醇的前體物質(zhì)紫杉烯和5α-羥基紫杉烯，獲得PPD型人參皂苷；運(yùn)用苯丙烷類代謝途徑、酪氨酸脫羧代謝途徑或酪氨酸轉(zhuǎn)氨代謝途徑可進(jìn)行紅景天苷的合成；運(yùn)用甲羥戊酸途徑或2-C-甲基-D-赤蘚醇-4-磷酸途徑可以完成銀杏內(nèi)酯前體的合成[41-44]。除此之外，丹參酮及丹參酚酸類合成途徑也被逐漸闡明，這為藥材的可持續(xù)開發(fā)利用提供了新的途徑[45]。

3 結(jié)語

隨著國家對中醫(yī)藥的大力扶持和人民健康意識(shí)的提高，中醫(yī)、中藥在我國醫(yī)療保健體系中發(fā)揮著越來越重要的作用，中藥資源減少勢必對國民醫(yī)療保健用藥產(chǎn)生嚴(yán)重影響。立足我國中藥資源現(xiàn)狀，“開源節(jié)流”是實(shí)現(xiàn)中藥資源可持續(xù)開發(fā)利用的不二法門。近年來，隨著中藥新入藥部位的發(fā)掘，農(nóng)作廢棄物再利用以及組織培養(yǎng)技術(shù)、基因工程、酶工程、合成技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用，我國邁開了實(shí)現(xiàn)中藥資源可持續(xù)開發(fā)利用的第一步。在現(xiàn)有基礎(chǔ)上，不斷完善中藥制劑研發(fā)、生產(chǎn)的相關(guān)規(guī)定，不斷探索實(shí)現(xiàn)中藥資源可持續(xù)開發(fā)利用的新途徑、新方法，將是今后相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)所面臨的重要問題，而對于這一問題的探討將對中醫(yī)藥事業(yè)的傳承與創(chuàng)新產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。