朱麗梅，李顯麗

(昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，昆明650021)

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，體內(nèi)37 ℃時(shí)尿酸的飽和濃度約為420 μmol/L，當(dāng)濃度>420 μmol/L時(shí)，尿酸鹽形成結(jié)晶，沉積在腎臟、關(guān)節(jié)滑膜等可引起組織損傷，目前，將血尿酸(serum uric aicd，SUA)>420 μmol/L定義為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。HUA分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性HUA常與非酒精性脂肪肝、血脂異常、肥胖、高血壓、黑棘皮病、心腦血管疾病等慢性病聚集發(fā)生有關(guān)，而HUA是否納入代謝綜合征的組分也是目前學(xué)術(shù)界爭論的一個(gè)熱點(diǎn)。代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)是胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，而HUA與IR存在相互作用關(guān)系。有文獻(xiàn)報(bào)道，HUA患者中，合并糖代謝異常的占31%～55%，而糖尿病患者中，合并HUA的占45%～75%[1]，HUA還可能通過不同途徑參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[2-3]。糖尿病因血管并發(fā)癥嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此防治糖尿病的發(fā)生發(fā)展刻不容緩。為了更好地指導(dǎo)有關(guān)HUA引起糖代謝異常的早期診治，現(xiàn)就HUA導(dǎo)致糖代謝異常相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 HUA與β細(xì)胞功能障礙

有文獻(xiàn)報(bào)道，即便在糖耐量正常的痛風(fēng)及HUA 患者中，因考慮糖耐量試驗(yàn)1 h 血糖>8.6 mmol/L的正常者為糖尿病高發(fā)人群，以口服葡萄糖耐量試驗(yàn)1 h 血糖≥8.6 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在糖耐量正常的痛風(fēng)及HUA患者中存在胰島素第一時(shí)相分泌功能異常[4]?？紤]到女性雌激素對尿酸代謝的影響，既往研究還發(fā)現(xiàn)，在216例日本女性非糖尿病者中，尿酸水平與胰島素早相分泌呈負(fù)相關(guān)[5]。以上研究提示，SUA可能干擾了胰島β細(xì)胞的正常分泌功能。

胰島素分泌數(shù)量的減少是胰島β細(xì)胞功能障礙的主要表現(xiàn)，而β細(xì)胞數(shù)量的減少及β細(xì)胞本身分泌能力的下降均可能造成胰島素分泌數(shù)量的減少。目前，HUA導(dǎo)致β細(xì)胞分泌胰島素減少的機(jī)制主要包括：①SUA可能通過核因子κB抑制核因子κB因子a重組蛋白磷酸化，激活核因子κB/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶/一氧化氮(nitric oxide，NO)通路，導(dǎo)致NO大量生成、β細(xì)胞凋亡，或直接引起β細(xì)胞分泌功能下降，另外，SUA誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧類(reactive oxygen species，ROS)可介導(dǎo)c-Jun氨基端激酶將胰腺和十二指腸同源盒1轉(zhuǎn)移，使Mafa蛋白水平降低，胰腺和十二指腸同源盒1活性下降，而胰島素的生物合成主要受十二指腸同源盒1和Mafa蛋白調(diào)控[6]；②過氧化物酶體增殖物激活受體γ/磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白途徑在調(diào)控β細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用，在HUA下，尿酸可能會(huì)干擾上述途徑，導(dǎo)致胰島素受體底物2絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡[7]；③SUA還可能通過激活A(yù)MP活化的蛋白激酶和胞外信號調(diào)節(jié)激酶途徑抑制胰島β細(xì)胞生長[8]；④SUA可直接沉淀于胰島組織[3]或沉積于血管內(nèi)壁[9]，引起氧化應(yīng)激而間接導(dǎo)致胰島細(xì)胞受損；⑤在 HUA情況下，SUA與β細(xì)胞精氨酸殘基結(jié)合后，影響β細(xì)胞分泌功能[10]；⑥SUA誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，可下調(diào)胰島素基因的表達(dá)，引起胰島細(xì)胞的氧化損傷而致分泌功能缺陷[11]。胰島素分泌質(zhì)量的下降也是胰島細(xì)胞功能障礙的一種表現(xiàn)形式，主要表現(xiàn)為胰島素原所占比例上升。一項(xiàng)臨床橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者尿酸水平較高者，即使未診斷為HUA，也表現(xiàn)出了胰島素原顯著增加的趨勢[12]；大量的胰島素原不易被蛋白水解酶分解，而是以胰島淀粉樣蛋白的形式存在于β細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致β細(xì)胞死亡[13]，但在該臨床橫斷面研究中并未觀察到胰島β細(xì)胞的病理變化[12]。

2 HUA與IR

2.1HUA通過氧化應(yīng)激引起IR 據(jù)報(bào)道，HUA患者尿酸水平與空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰島素、IR呈正相關(guān)，與胰島素敏感指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，且HUA患者IR強(qiáng)度顯著高于正常者[14]，而IR是糖尿病患者胰島功能逐漸下降的重要原因之一[15]。另外，HUA是IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。有研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平可通過激活黃嘌呤氧化還原酶、脂氧合酶、血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生ROS；還可直接激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶[16]；或先通過增加轉(zhuǎn)化生長因子-β1分泌后，進(jìn)而誘導(dǎo)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶引起氧化應(yīng)激，同時(shí)，SUA還通過增加p38促分裂原活化的蛋白激酶及胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶[17]；而超氧陰離子與NO在ROS作用下發(fā)生反應(yīng)，引起內(nèi)皮型一氧化氮合酶解偶聯(lián)，導(dǎo)致IR[16-17]。IR本身可導(dǎo)致多元醇途徑激活，其中，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的消耗使還原型谷胱甘肽的供應(yīng)減少，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，使NO的產(chǎn)生減少[18]。另外，由ROS介導(dǎo)的線粒體功能障礙與糖尿病的發(fā)生也關(guān)系密切，SUA引起的內(nèi)皮細(xì)胞線粒體氧化應(yīng)激和細(xì)胞內(nèi)腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)濃度下降也會(huì)造成NO釋放受損[19]；線粒體由此產(chǎn)生的氧化劑通過促使過氧化氫轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)中，氧化半胱氨酸124上磷酸化的蛋白激酶B，從而減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的易位，造成IR[20]。SUA還可直接將NO轉(zhuǎn)化為非活性形式，加之，由此產(chǎn)生的ROS可降解一氧化氮合酶的輔助因子，從而影響NO/環(huán)鳥苷酸/蛋白激酶G途徑介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4易位和葡萄糖攝取[21]。

任何影響NO介導(dǎo)的信號途徑都可影響胰島素對血管張力的作用。HUA條件下的氧化應(yīng)激，會(huì)造成骨骼肌細(xì)胞及脂肪細(xì)胞的胰島素受體/胰島素受體底物1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血糖攝取下降[22]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ROS使大鼠心肌細(xì)胞H9C2胰島素受體底物1磷酸化，通過抑制蛋白激酶B磷酸化，或使蛋白激酶B對胰島素的反應(yīng)降低(以尿酸酶抑制劑氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的急性HUA模型)而引起心肌細(xì)胞的IR[23]。

2.2HUA通過炎癥反應(yīng)引起IR 長期的慢性炎癥也會(huì)導(dǎo)致胰島功能受損。HUA下，尿酸鹽的結(jié)晶沉積可通過介導(dǎo)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而產(chǎn)生的炎性因子(如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-18、白細(xì)胞介素-1ra、單核細(xì)胞趨化蛋白1、腫瘤壞死因子-α等)與IR密切相關(guān)，可通過干擾胰島素受體/胰島素受體底物1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶通路導(dǎo)致IR[24-25]。此外，SUA可通過激活晚期糖基化終末產(chǎn)物/核因子κB通路，同時(shí)通過增加高遷移率族蛋白B1的表達(dá)，引起炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致IR[26]。

SUA還可介導(dǎo)Toll樣受體4，從而激活腎臟近曲小管鉀離子通道中的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性小體/胱天蛋白酶1/白細(xì)胞介素-1β通路[27]，或通過上調(diào)脂聯(lián)素/脂聯(lián)素受體1軸[28]，或者通過增加硫氧還蛋白相互作用蛋白的表達(dá)，使核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性小體活化，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-18增加，直接引起IR和胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損[29]。最新發(fā)現(xiàn)，在果糖引起的HUA大鼠模型中，共軛亞油酸可降低核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性小體/凋亡凝集樣蛋白/胱天蛋白酶1的表達(dá)，抑制Toll樣受體4信號通路，改善HUA及其引起的腎臟炎癥，但是否改善胰島β細(xì)胞功能或IR尚未研究[30]。

2.3HUA通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子導(dǎo)致IR 研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者的尿酸水平與腰圍的相關(guān)性也強(qiáng)于體質(zhì)指數(shù)[31]。即使在沒有合并代謝綜合征的HUA患者中，內(nèi)臟脂肪指數(shù)也是顯著增加的，而內(nèi)臟脂肪組織能夠分泌多種與血管內(nèi)皮活性相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子[32]。有研究表明，在未使用二甲雙胍、噻唑烷二酮或鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑的2型糖尿病或代謝綜合征患者中，黃嘌呤氧化還原酶活性與IR呈正相關(guān)[33]。另一項(xiàng)研究的多因素回歸分析顯示，脂聯(lián)素、脂肪酸結(jié)合蛋白4和成纖維細(xì)胞生長因子21水平在調(diào)整年齡、性別、尿酸和IR指數(shù)后，黃嘌呤氧化還原酶活性是IR獨(dú)立的決定因素，進(jìn)一步調(diào)整吸煙后，脂肪酸結(jié)合蛋4仍是黃嘌呤氧化還原酶活性的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[34]。既往研究顯示，脂聯(lián)素能通過一系列途徑促進(jìn)NO的產(chǎn)生，提高胰島素的敏感性[35]；成纖維細(xì)胞生長因子21具有保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、改善外周IR等作用[36]；脂肪酸結(jié)合蛋白4能通過限制脂肪分子的移動(dòng)或干擾葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)過程等途徑導(dǎo)致IR[37]。另外，脂聯(lián)素水平還受過氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)控，而黃嘌呤氧化還原酶還會(huì)通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，進(jìn)而引起分化的脂肪細(xì)胞內(nèi)氧化穩(wěn)態(tài)失衡，造成NO下降[38]。HUA還可通過干擾單核細(xì)胞趨化蛋白1和脂聯(lián)素的生成導(dǎo)致IR[39]。另外，SUA水平與瘦素水平呈顯著正相關(guān)，高瘦素血癥時(shí)，瘦素受體表達(dá)下調(diào)，也是除氧化應(yīng)激、炎癥外，導(dǎo)致NO舒張血管作用下調(diào)的機(jī)制之一[40]。新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子-鋅α2糖蛋白水平在2型糖尿病患者中顯著升高，特別是并發(fā)HUA時(shí)，一方面可能是由于鋅α2糖蛋白參與降解脂肪、促進(jìn)三酰甘油合成，導(dǎo)致尿酸合成增多所致；同時(shí)，鋅α2糖蛋白通過旁分泌、自分泌等途徑影響其他脂肪因子(如脂聯(lián)素、瘦素)的表達(dá)，與IR、糖尿病相關(guān)，猜測鋅α2糖蛋白可能是通過誘發(fā)IR而導(dǎo)致HUA[41]。

2.4HUA通過影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白導(dǎo)致IR 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由SLC2A (solute linked carrier family 2 subfamily A)基因編碼，由3組共14個(gè)成員組成，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在β細(xì)胞攝取葡萄糖及骨骼肌、肝臟、脂肪組織、腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、大腦等調(diào)控血糖平衡中發(fā)揮重要作用[42]。目前針對各類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其編碼基因是否涉及HUA導(dǎo)致IR的研究還很少。骨骼肌對葡萄糖攝取的減少和(或)肝臟對肝糖原輸出的增加是IR的特征，均可造成代謝紊亂。SUA可能通過降低骨骼肌Slc2a4信使RNA及其編碼的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)導(dǎo)致IR，或通過升高肝臟Slc2a2信使RNA及其編碼的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的表達(dá)，導(dǎo)致肝糖外流、IR；在C57BL/6(是一種常見的近交品系實(shí)驗(yàn)鼠)雄性尿酸氧化酶基因剔除的自發(fā)HUA小鼠中發(fā)現(xiàn)，與無特定病原體級8周齡雄性C57BL/6小鼠相比，尿酸氧化酶基因剔除的自發(fā)HUA小鼠中的空腹胰島素水平升高[(0.636±0.07)ng/mL比(0.408±0.03)ng/mL，P<0.05]，且行腹腔注射葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)糖負(fù)荷后15 min、30 min血糖水平顯著升高，給予黃嘌呤氧化酶抑制劑——?jiǎng)e嘌呤醇處理后，尿酸氧化酶基因剔除的自發(fā)HUA小鼠的空腹胰島素水平下降，糖代謝紊亂得到改善，且腓腸肌中原本下降的Slc2a4基因及其編碼蛋白、肝臟中原本升高的Slc2a2基因及其編碼蛋白水平均得到了逆轉(zhuǎn)性的改變[43]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，同樣可以改善高尿酸誘導(dǎo)的骨骼肌細(xì)胞IR，它可以使腺苷一磷酸激活蛋白激酶磷酸化增強(qiáng)，同時(shí)逆轉(zhuǎn)尿酸誘導(dǎo)的蛋白激酶B磷酸化的抑制作用，從而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4易位，以改善葡萄糖攝取來維持血糖穩(wěn)態(tài)，提示尿酸可能通過傳統(tǒng)的腺苷一磷酸活化蛋白激酶/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4和蛋白激酶B/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4信號途徑誘導(dǎo)IR的發(fā)生[44]。

2.5HUA與IR互為因果 HUA與高胰島素血癥常同時(shí)出現(xiàn)，高胰島素血癥通常被認(rèn)為是IR的代償性反應(yīng)，但這種代償性升高的分泌功能，在2型糖尿病并HUA的患者中發(fā)現(xiàn)，也可能加速胰島β細(xì)胞的衰亡[45]。在正常葡萄糖耐量試驗(yàn)的非肥胖人群中，在未經(jīng)調(diào)整或調(diào)整三酰甘油和IR指數(shù)后的多元線性回歸分析均顯示，HUA與早期和晚期胰島素釋放有顯著相關(guān)性[46]，即使在未達(dá)到HUA的情況下，SUA水平對2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能也起著重要的作用[47]。初診斷的合并腹型肥胖的2型糖尿病者，在空腹及葡萄糖耐量試驗(yàn)30 min時(shí)，SUA經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后與C肽及胰高血糖素的釋放均呈正相關(guān)[48]。目前，高胰島素血癥和或IR導(dǎo)致HUA的機(jī)制包括：①高胰島素水平下，尿酸的重吸收增加及尿酸排泄減少導(dǎo)致HUA[49]；②在IR的狀態(tài)下，胰島素使3-磷酸甘油醛脫氫酶活性下降，致使尿酸合成增多[50]；③IR通過增加肝臟脂肪合成而引起嘌呤代謝紊亂；④高胰島素水平下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活造成高血壓，因長期的腎臟缺氧造成競爭性的尿酸排泄減少[51]。此外，在外源性胰島素降糖的同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)胰島素通過調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1和ATP結(jié)合盒家族G成員2促進(jìn)尿酸再吸收[52]。綜上提示，HUA導(dǎo)致IR，而無論IR本身及IR導(dǎo)致的代償性高胰島素血癥，都可使SUA增多，提示HUA與IR存在相互促進(jìn)作用。

3 HUA與糖尿病的基因聯(lián)系

HUA與糖尿病都是由遺傳和(或)環(huán)境因素所導(dǎo)致的代謝性疾病，HUA與糖尿病間的基因聯(lián)系也是目前研究的熱點(diǎn)。與糖尿病有關(guān)的致病基因也在HUA中發(fā)現(xiàn)：①β3-腎上腺素能受體作為IR的候選基因，在中國男性人群中發(fā)現(xiàn)，HUA組Trp64Arg多態(tài)性的CC基因型頻率和C等位基因頻率均較正常組顯著升高(7.32%，3.10%；23.90%，15.36%)，在未經(jīng)調(diào)整和調(diào)整年齡、體質(zhì)指數(shù)、腰臀比、收縮壓、舒張壓、尿素氮、肌酐、三酰甘油水平等因素后，Trp64Arg多態(tài)性均與HUA呈顯著相關(guān)(P=0.003，OR=1.587，95%CI1.175～2.145；P=0.003，OR=1.676，95%CI1.051～3.617)[53]；②載脂蛋白E基因被認(rèn)為與糖尿病密切相關(guān)，在原發(fā)性HUA患者中發(fā)現(xiàn)，ε2ε3基因型或ε2等位基因不論漢族或回族、不論男女均與HUA顯著相關(guān)[54]。而與HUA或痛風(fēng)有關(guān)的基因也在糖尿病中發(fā)現(xiàn)，SLC2A9基因外顯子9109 C/T基因多態(tài)性與糖尿病有關(guān)，而既往研究主要關(guān)注在影響尿酸濃度的5′端編碼區(qū)和3～7個(gè)內(nèi)含子[55]。UA相關(guān)基因SFl rs606458也與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，男性LRRC16A 基因、SLC22A11基因和SLC22A12基因在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和胰島素分泌中發(fā)揮重要作用，而ABCG2基因、SLC17A1基因和LRP2基因在女性中發(fā)揮作用[56]。另一項(xiàng)研究提示，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9 基因多態(tài)性rs734553在糖尿病并發(fā)HUA中，C等位基因高于A等位基因(95%CI0.194～0.502)[57]，而C等位基因可能通過改變保守氨基酸的極性而影響胰島素分泌的延長期。另外，與糖尿病相關(guān)的丙酮酸脫氫酶激酶2基因rs2728109、與UA水平相關(guān)的ABCG2基因rs3114018的多態(tài)性，在痛風(fēng)患者的發(fā)病機(jī)制和臨床病理表型中起著重要作用[58]。

4 小 結(jié)

HUA可通過氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等一系列途徑導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能障礙和(或)IR，造成糖代謝異常。而HUA與IR存在相互促進(jìn)作用，可能加劇糖尿病病情，但這些具體機(jī)制尚未完全闡明。HUA致糖代謝異常是否與胰島素分泌數(shù)量、分泌質(zhì)量、分泌節(jié)律、分泌時(shí)相有關(guān)以及是否存在胰島α細(xì)胞功能紊亂、IR、腸道菌群失調(diào)等機(jī)制，仍需進(jìn)行大量的體內(nèi)體外研究。希望通過進(jìn)一步的研究提供一定線索，同時(shí)希望臨床中重視HUA引起糖代謝異常的防治，在探索征服慢性代謝病的道路上有新的進(jìn)步。