姚迎春，王玲，韓麗英

生長性畸胎瘤綜合征（growing teratoma syndrome，GTS）是未成熟畸胎瘤或混合性惡性生殖細胞腫瘤化療中或化療后的一種合并癥。Logothetis等[1]于1982年首次提出GTS這一概念，用來描述6例患者[其中睪丸惡性生殖細胞腫瘤5例，卵巢未成熟畸胎瘤（immature teratoma，IT）1例]的疾病現(xiàn)象，并指出經(jīng)適當(dāng)?shù)幕?，腫瘤標志物正常后出現(xiàn)良性畸胎瘤的轉(zhuǎn)移，腹膜后是卵巢GTS最常見的轉(zhuǎn)移部位，其他位置有骨盆、縱隔、肺、淋巴結(jié)、大腦和肝[2]。卵巢GTS少見，發(fā)病率低于睪丸GTS的1.9%～7.6%[3]。國內(nèi)文獻多為個案報道。本文報道1例卵巢GTS，結(jié)合相關(guān)文獻，從病因、診治及預(yù)后等方面提高認識，以避免誤診、誤治。

1 病例報告

患者 女，37歲，孕2產(chǎn)2，因自覺下腹部包塊20 d，于2010年2月22日就診于本院婦科。20 d前無明顯誘因自覺下腹包塊，伴下腹墜脹感，偶有尿頻。既往體健，月經(jīng)規(guī)律，否認家族遺傳病史。婦科查體：左附件區(qū)可觸及大小約10 cm×6 cm質(zhì)硬包塊。婦科超聲提示：子宮上方見9.1 cm×5.8 cm的無回聲，形態(tài)規(guī)則，邊界清，內(nèi)見3.8 cm×2.6 cm的不均質(zhì)低回聲，其內(nèi)未見明顯血流信號。腫瘤標志物均在正常范圍內(nèi)。行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見：盆腔包塊來源左側(cè)卵巢，大小約10 cm×8 cm，囊實性，表面光滑，壁薄、完整。右側(cè)卵巢囊腫約4 cm×4 cm，表面光滑。行雙側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)，完整取出，左側(cè)卵巢囊腔內(nèi)壁可見一大小約4 cm×4 cm的菜花樣贅生物；右側(cè)卵巢囊腫內(nèi)見黃色油脂樣液體、毛發(fā)，囊壁內(nèi)未見贅生物，考慮右側(cè)卵巢為成熟畸胎瘤。左側(cè)卵巢囊腫送檢快速病理：腫物大部分為成熟成分，小部分見不典型的神經(jīng)管樣結(jié)構(gòu)，考慮為不成熟畸胎瘤Ⅰ級。考慮患者較年輕且有生育要求以及術(shù)中快速冰凍切片可能與術(shù)后病理結(jié)果不符，與家屬溝通后行左側(cè)附件切除術(shù)。術(shù)后病理回報：左側(cè)卵巢囊腫病理同前，左側(cè)附件送檢卵巢組織內(nèi)見黃體出血，未見腫瘤成分，輸卵管有炎細胞浸潤。右側(cè)卵巢腫物成熟性囊性畸胎瘤。診斷為左側(cè)卵巢不成熟畸胎瘤Ⅰ期、右側(cè)卵巢成熟畸胎瘤。建議繼續(xù)行保留生育功能的全面分期手術(shù)或化療，患者及家屬拒絕再次手術(shù)，要求化療。術(shù)后第8天開始化療，方案為：順鉑+依托泊苷腹腔灌注，共3個周期，間隔21 d。后定期隨訪2年未見復(fù)發(fā)。

患者因腹痛、腹脹6個月，發(fā)現(xiàn)右上腹腫物3個月，于2018年7月23日于我院普外科住院。全腹CT提示：右上腹腔肝下緣區(qū)囊實性團塊影，內(nèi)可見分隔及多發(fā)類圓形鈣化影，最大橫截面約62 mm×48 mm，CT值27～55 HU，邊界清，盆腔積液。查癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原199（CA199）在正常范圍內(nèi)。行腹腔鏡檢查術(shù)，術(shù)中于肝下見一囊實性腫物，與肝臟及大網(wǎng)膜致密粘連，行肝下腫物剝除術(shù)，肝下腫物送檢快速病理。同時探查盆腔，右側(cè)卵巢見大小約3 cm×3 cm的囊性腫物，表面光滑。邀請婦科大夫臺上會診行右側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)，剝離過程中見有黃色油脂樣液體流出，完整取出囊壁，未見明顯贅生物?？紤]右側(cè)卵巢成熟性畸胎瘤。術(shù)中快速病理回報：組織內(nèi)見黏液腺體，鱗狀上皮、軟骨組織等，診斷為成熟性囊性畸胎瘤[見圖1、圖2（封三）]。與家屬溝通建議行右側(cè)附件切除術(shù)，患者家屬拒絕，術(shù)終。術(shù)后病理：腹腔腫物病理同前，右側(cè)卵巢腫物符合成熟性囊性畸胎瘤。術(shù)后第8天出院，術(shù)后隨訪12個月，盆腹腔超聲未見復(fù)發(fā)，目前仍在隨訪中。

圖1 術(shù)后病理結(jié)果 （HE染色×100）

圖2 術(shù)后病理結(jié)果 （HE染色×40）

2 討論

2.1 病因與診斷 目前該病病因尚不明確，有以下幾種假說：①化療可能選擇性地滅活不成熟成分，延長疾病的病程，從而使良性成分進一步生長[4]。②化療可改變細胞動力學(xué)，使其從全能的惡性生殖細胞向良性組織轉(zhuǎn)變，即“化療逆轉(zhuǎn)”[5]。③Hong等[6]通過畸胎瘤小鼠模型的實驗，提出惡性細胞有內(nèi)在的和自發(fā)向良性組織轉(zhuǎn)化的傾向。④Willis等[7]還提出了成熟畸胎瘤是由原發(fā)性未成熟畸胎瘤轉(zhuǎn)移的理論。

GTS的發(fā)生可能與以下因素有關(guān)。原發(fā)性不成熟腫瘤中存在成熟畸胎瘤成分、初始手術(shù)不全面、轉(zhuǎn)移性疾病對化療無反應(yīng)導(dǎo)致GTS發(fā)生的風(fēng)險增加[4]。Zagamé 等[8]也指出原發(fā)性腹膜受累和神經(jīng)外胚層腫瘤的存在是GTS發(fā)生的重要危險因素。有研究認為腹膜膠質(zhì)瘤?。╣liomatosis peritonei，GP）作為卵巢GTS的一種特殊實體，是否與復(fù)發(fā)有關(guān)有待進一步研究[9]。有學(xué)者提出GP可作為卵巢IT患者的預(yù)后因素，但這缺乏大數(shù)據(jù)的分析支持[10]。該患者初次手術(shù)病理成分中存在成熟畸胎瘤的成分，且沒有進行全面分期手術(shù)，因此存在GTS發(fā)病風(fēng)險高。

目前采用以下診斷標準：①腫瘤標志物正?；?；②化療期間或化療結(jié)束后，影像學(xué)表現(xiàn)為腫瘤的大小或數(shù)目的增加或兩者同時增加；③既往有未成熟畸胎瘤或睪丸非精原型生殖細胞瘤明確診斷病史，再次手術(shù)切除的標本中只存在成熟的畸胎瘤成分[1]。結(jié)合該患者病史及術(shù)前輔助檢查，懷疑本病的可能性大，結(jié)合術(shù)后病理結(jié)果，明確臨床診斷。

2.2 輔助檢查 定期影像學(xué)檢查是早期診斷和治療的關(guān)鍵，然而僅根據(jù)CT/PET-CT結(jié)果常無法區(qū)分惡性腫瘤復(fù)發(fā)和GTS。Panda等[11]認為放射科醫(yī)生要意識到GTS的病灶在CT掃描時出現(xiàn)的脂肪、鈣化或囊性改變等成熟成分表現(xiàn)，從而為臨床提出正確的診斷建議。在生殖細胞腫瘤中，相當(dāng)一部分腫瘤的AFP水平會有明顯升高，CA125、CA199、CEA和HE4等腫瘤標志物聯(lián)合檢測，對于鑒定卵巢IT和成熟畸胎瘤具有重要意義。惡性腫瘤的隨訪中，腫瘤標志物的升高通常提示腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，但在GTS中腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤標志物表達升高可能并非完全同步[12]。Li等[13]報道1例卵巢GTS患者，10年后發(fā)現(xiàn)腹腔包塊，伴肝、脾、盆、腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，腫瘤標志物增高，但術(shù)后病理為成熟性畸胎瘤。本例患者中兩次術(shù)前腫瘤標志物均無明顯升高。因此，應(yīng)結(jié)合影像學(xué)檢查和血清學(xué)綜合分析。而GTS確診主要依靠組織學(xué)檢查，成熟畸胎瘤可含外、中、內(nèi)三胚層組織，三個胚層均分化成熟，而未成熟畸胎瘤含2～3胚層，由分化不成熟胚胎組織構(gòu)成，主要為原始神經(jīng)組織?？尚g(shù)中送檢快速病理，明確手術(shù)范圍，避免誤診、誤治。

2.3 治療與預(yù)后 GTS雖然是良性腫瘤，但其具有潛在的惡性生物學(xué)行為，如增長、蔓延，并可能壓迫周圍組織、臟器致其壞死、功能衰竭，嚴重者危及生命。此外，多達3%～5%的GTS病例可發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[4]。目前尚無針對GTS的標準化治療方案，因為GTS對化療和放療不敏感，早期手術(shù)徹底切除是治療的首選方式。GTS部分切除患者的復(fù)發(fā)率為72%～83%，而完全切除患者的復(fù)發(fā)率為0～4%[14]。早期完整切除術(shù)后的5年生存率為89%～90%[15]。Matsuoka等[15]報道1例縱隔非精原型生殖細胞瘤化療期間表現(xiàn)GTS，術(shù)中病灶未能全部切除，再次術(shù)后病理診斷為血管肉瘤，術(shù)后全身狀況不佳，未能化療，死于呼吸衰竭。因此，發(fā)現(xiàn)GTS后應(yīng)盡早手術(shù)完整切除治療，這對整體預(yù)后至關(guān)重要。

卵巢IT首次術(shù)后應(yīng)及時給予化療。根據(jù)2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床指南建議卵巢IT標準化療方案為：博來霉素+依托泊苷+順鉑（BEP）[16]。而對于卵巢GTS術(shù)后是否需要化療，仍存在爭議。畸胎瘤成熟成分對化療藥并不敏感，因此多數(shù)研究認為二次切除術(shù)后無需化療，但也有學(xué)者持保守意見。Yu等[17]對10例卵巢畸胎瘤惡變伴腹膜播散（PD）（1例未成熟畸胎瘤伴GTS）病例治療的回顧性分析中得出：腫瘤細胞減滅術(shù)合并腹腔高溫灌注是一種安全的治療方案，可降低選定的卵巢畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化和PD患者的復(fù)發(fā)。但該樣本量較小，不能提供指導(dǎo)性意見。本例患者術(shù)后病理為良性腫瘤，與家屬溝通后未行化療。術(shù)后應(yīng)密切隨訪。

卵巢GTS患者治療后的生育功能值得關(guān)注。對于年輕的有生育要求的患者或者Ⅰ期的卵巢IT，可行保留生育功能的全面分期手術(shù)，有臨床指征建議轉(zhuǎn)診至生殖內(nèi)分泌專家進行咨詢評估[16]。對于卵巢GTS可行保守手術(shù)治療。該患者保留了一側(cè)卵巢，但是經(jīng)過兩次卵巢囊腫剝除術(shù)，術(shù)后卵巢功能可能會受到一定影響，經(jīng)隨訪術(shù)后月經(jīng)不規(guī)律。Bentivegna等[18]分析了38例卵巢GTS，其中5例患者經(jīng)過保守手術(shù)治療后正常妊娠。

綜上，本病罕見，但診斷明確，預(yù)后較好，臨床醫(yī)師要掌握好該病的診斷及治療，采取合適的手術(shù)方式，避免不必要的化療，防治術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后應(yīng)密切隨訪，包括影像學(xué)檢查及血清學(xué)分析，爭取做到早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。