任龍飛，張輝，王效春，譚艷，秦江波

作者單位：

1. 山西省山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，太原 030000

2. 山西省山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院影像科，太原 030000

腦膠質(zhì)瘤(glioma)是成人最常見的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[1]。高級別膠質(zhì)瘤預(yù)后較差，手術(shù)后容易復(fù)發(fā)，臨床主要采用手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方式[2]。接受腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療的患者可能會出現(xiàn)治療后反應(yīng)(假性進展和放射性壞死)和復(fù)發(fā)，兩者出現(xiàn)的時間及臨床表現(xiàn)相似，常規(guī)影像檢查均表現(xiàn)為新發(fā)強化灶，早期難以鑒別[3]。然而，臨床上應(yīng)對膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)所采用的治療方案及預(yù)后完全不同，因此，通過無創(chuàng)、簡便的方法早期預(yù)測術(shù)后強化灶的性質(zhì)具有重要臨床意義。T1加權(quán)動態(tài)對比度增強(dynamic contrast enhanced，DCE) MRI成像通過掃描得到連續(xù)、快速的成像序列，得到定量參數(shù)Ktrans、Ve、Kep及半定量參數(shù)iAUC，這些參數(shù)反映了組織的血流灌注情況及血管通透性等功能信息，間接反映了局部組織的代謝情況[4-5]。DWI通過檢測細胞內(nèi)外及水分子的運動快慢，間接反映了組織細胞的微觀構(gòu)成信息及功能狀態(tài)[6-7]。本研究旨在探討DCE-MRI聯(lián)合DWI鑒別腦診斷高級別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)的應(yīng)用價值。

1 材料與方法

本研究為回顧性，經(jīng)單位倫理委員會批準，無需患者知情同意。

1.1 一般資料

搜集2016年12月至2018年12月在我院神經(jīng)外科行腦膠質(zhì)瘤全切術(shù)+同步放化療術(shù)后出現(xiàn)異常強化灶的患者32例，其中男21例，女11例，平均年齡(48.0±14.1)歲。納入標準：(1)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后，且手術(shù)結(jié)果均經(jīng)病理證實為高級別膠質(zhì)瘤(WHOⅢ-Ⅳ級)；(2)術(shù)后行標準同步放化療+輔助化療，且同放化療前MRI檢查未見明顯腫瘤殘余表現(xiàn)；(3)影像隨訪復(fù)查包括常規(guī)MRI平掃及增強、DWI、DCE灌注成像，隨訪時間≥6個月。掃描方案：(1)首次掃描于術(shù)后3天內(nèi)，同步放化療之前完成相關(guān)數(shù)據(jù)采集；(2)第二次掃描在同步放化療結(jié)束2個月內(nèi)完成數(shù)據(jù)采集；(3)此后每隔3個月進行一次MRI復(fù)查，若半年內(nèi)無進展，復(fù)查時間間隔為6個月；(4)每個病人至少隨訪3次，隨訪時間大于6個月。

符合下述條件之一的診斷為腫瘤復(fù)發(fā)：(1)隨訪期內(nèi)(6個月以上)術(shù)區(qū)強化范圍增大，周圍水腫加重，臨床癥狀加重；(2)二次手術(shù)病理證實。符合下述條件之一的診斷為治療后反應(yīng)：(1)長期隨訪(6個月以上)強化灶范圍縮小或者無變化，水腫或占位效應(yīng)減輕，臨床癥狀減輕；(2)二次手術(shù)病理證實。通過長期隨訪或二次手術(shù)病理證實，本組32例研究對象中有22例腫瘤復(fù)發(fā)，其中膠質(zhì)母細胞瘤12例，間變性膠質(zhì)瘤10例；10例治療后反應(yīng)中3例為膠質(zhì)母細胞瘤，7例為間變性膠質(zhì)細胞瘤。

1.2 圖像采集

常規(guī)掃描包括：T1WI (TR 1850 ms，TE 24 ms)；T2WI (TR 6280 ms，TE 104 ms)；DWI (TR 5000 ms，X、Y、Z三個空間軸上同時施加擴散加權(quán)梯度場，b值0、1000 s/mm2)，矢狀面T1WI (TR 2825 ms，TE 24 ms)。層厚6.0 mm，層間距1.2 mm，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣420×224。DCE掃描參數(shù)： T1WI (TR 375 ms，TE 9.4 ms；flip角度6°；層厚4 mm；FOV 230 mm×230 mm；矩陣288×288)。動態(tài)增強掃描應(yīng)用橫斷面T1twist序列(TR 5 ms，TE 2.1 ms；flip角度12°；NE×0.75；層厚3.5 mm；FOV 260 mm×260 mm；矩陣192×192)，共70期。

1.3 圖像后處理及參數(shù)測量

ADC圖的獲取及測量：將采集的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入西門子后處理工作站，經(jīng)過處理獲得ADC圖像，由2名高年資醫(yī)師在未知隨訪結(jié)果的情況下，以T1WI增強圖像為參考，在病灶實性部分強化最明顯的層面上設(shè)置感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，大小約20～30 mm2，避開血管、出血、囊變區(qū)，測量相應(yīng)ROI的ADC值，每處測量3次，求平均值。

DCE灌注圖的處理及測量：ROI的選擇標準與DWI選擇標準相同，在西門子后處理工作站采用4Dtiusse軟件包，原始圖像經(jīng)過運動偽影校正、半自動動脈函數(shù)(arterial input function，AIF)選擇等預(yù)處理，選用Tofs雙室血流動力學(xué)模型，勾畫腦實質(zhì)區(qū)處理并獲得一系列灌注偽彩圖，測量ROI的血流動力學(xué)定量參數(shù)Ktrans、Ve、Kep及半定量參數(shù)iAUC的值，每處3次，最后求平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理，各計量參數(shù)以均數(shù)±標準差()表示，因所測ADC參數(shù)及DCE參數(shù)均呈非正態(tài)分布，所以使用秩和檢驗進行組間差異性比較；使用兩組間具有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)繪制受試者特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，計算曲線下面積，確定最佳閾值，并計算相應(yīng)敏感度、特異度；使用串聯(lián)、并聯(lián)試驗評估DCE-MRI與DWI聯(lián)合診斷的靈敏度和特異度，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)組與治療后反應(yīng)組DCE各參數(shù)值比較及ROC曲線分析

腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組實性強化區(qū)Ktrans值、iAUC值均高于治療后反應(yīng)組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而Ve和Kep在兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。(P＜0.05；表1)；當Ktrans值、iAUC值曲線下面積分別為0.973、0.941時，其閾值分別為0.128、0.152，靈敏度均為95.5%，特異度分別為90%、80%，Ktrans值診斷效能高于iAUC值(表2；圖1，2)。

表1 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組及治療后反應(yīng)組DCE及DWI各參數(shù)比較(±s)Tab. 1 Comparison of parameters of DCE and DWI between the recurrent glioma group and the treatment-related changes group (±s)

表1 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組及治療后反應(yīng)組DCE及DWI各參數(shù)比較(±s)Tab. 1 Comparison of parameters of DCE and DWI between the recurrent glioma group and the treatment-related changes group (±s)

組別 Ktrans值(min-1) Kep值(min-1) Ve值(%) iAUC值(mM/s) 平均ADC值(10-3mm/s)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組 0.239±0.097 0.396±0.224 0.520±0.281 0.305±0.121 0.892±0.255治療后反應(yīng)組 0.104±0.024 0.294±0.088 0.388±0.123 0.129±0.033 1.262±0.220 P值 ＜0.01 =0.175 =0.073 P＜0.01 P＜0.01

表2 DCE及DWI各參數(shù)ROC曲線分析結(jié)果Tab. 2 DCE and DWI parameters ROC curve analysis results

2.2 腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)組與治療后反應(yīng)組DWI參數(shù)值比較及ROC曲線分析

腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組實性強化區(qū)平均ADC值低于治療后反應(yīng)組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05；表1)；當平均ADC值曲線下面積為0.864時，其閾值為1.15，靈敏度及特異度分別為86.4%、80%(表2；圖3)。

2.3 Ktrans聯(lián)合ADC診斷膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)的能效分析

并聯(lián)試驗中，當Ktrans值＞0.128或平均ADC值≤1.15時，診斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的敏感度為100%，特異度81.8%；串聯(lián)試驗中，當Ktrans值＞0.128且平均ADC值≤1.15時，診斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的敏感度為81.8%，特異度為90%(表3)。Ktrans聯(lián)合平均ADC值可提高膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)的鑒別診斷效能。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)具有完全不同組織病理學(xué)基礎(chǔ)[8]。治療后反應(yīng)包括假進展(pseudoprogression，PsP)和放射性壞死(radionecrosis)，前者通常出現(xiàn)在術(shù)后6個月內(nèi)，常發(fā)生于高級別膠質(zhì)瘤中，與替莫唑胺(temozolomide，TZM)的聯(lián)合使用及MGMT啟動子甲基化顯著相關(guān)，其病理基礎(chǔ)以炎癥反應(yīng)、血管損傷及炎性增生、細胞水腫為主，導(dǎo)致血腦屏障破壞、毛細血管透性短暫升高，不伴有組織壞死，具有自限性[3]；放射性壞死多在治療后3～12個月出現(xiàn)，其病理基礎(chǔ)包括脫髓鞘、組織壞死、膠質(zhì)細胞增生、血管內(nèi)皮細胞損傷及壞死、伴有血腦屏障的破壞[9]。而膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)病理學(xué)表現(xiàn)為腫瘤細胞迅速增殖，血管內(nèi)皮細胞增生、腫瘤血管生成，并侵犯周圍正常腦組織、破壞血腦屏障[10]。因治療后反應(yīng)與膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)均引起血腦屏障的破壞，在常規(guī)MRI掃描都表現(xiàn)為伴有或不伴有水腫的新發(fā)強化灶，所以常規(guī)MRI難以早期鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)[11]。

3.1 DCE-MRI參數(shù)分析

DCE-MRI是灌注成像的一種，與傳統(tǒng)DSC-MRI相比，具有更高的空間分辨率，通過擬合雙室血流動力學(xué)模型，可以更加準確地評估組織血流灌注情況及新生腫瘤血管的通透性[12]。目前DCE-MRI技術(shù)主要用于膠質(zhì)瘤的術(shù)前診斷與分級，而對于膠質(zhì)瘤治療后反應(yīng)的評估的研究相對較少。其定量參數(shù)Ktrans代表對比劑從血管進入組織間隙(extravascular extracel space，EES)的轉(zhuǎn)運系數(shù)，與毛細血管內(nèi)皮細胞的通透性及血漿流量呈正相關(guān)；Ve為EES的容積；Kep即反向轉(zhuǎn)運常數(shù)，代表對比劑從EES返回到血管(血漿)空間的速率常數(shù)，通過計算可以獲得等式：Kep=Ktrans/Ve。半定量參數(shù)IAUC即初始曲線下面積，代表對比劑進入并滯留在血管及組織中信號強度隨時間的變化量，反映組織的血容量[4-5]。

本研究結(jié)果顯示，膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組實性強化區(qū)的Ktrans值及iAUC均高于治療后反應(yīng)組，且具有高度一致性，這可能因為腫瘤復(fù)發(fā)病理基礎(chǔ)為腫瘤細胞的增殖、腫瘤組織代謝旺盛，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達增強，促進血管內(nèi)皮細胞增殖、不成熟腫瘤血管生成，這些因素共同造成血腦屏障破壞、血管通透性明顯升高、血容量增大，從而引起Ktrans及IAUC值的明顯升高。而治療后反應(yīng)不伴有腫瘤細胞增殖、新生血管增多，早期由于放化療的共同作用造成膠質(zhì)細胞脫髓鞘、術(shù)區(qū)組織和血管內(nèi)皮細胞缺氧及炎性損傷，導(dǎo)致血腦屏障完整性缺失、細胞水腫、毛細血管通透性及局部血容量的輕度升高，因而表現(xiàn)為Ktrans及iAUC值的輕度升高；而晚期因照射誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α (TNF-壞)，導(dǎo)致受損組織及內(nèi)皮細胞凋亡、毛細血管變性壞死 、纖維瘢痕修復(fù)形成，造成局部血流灌注量減低，呈明顯低灌注狀態(tài)[13]。Sotirios等[14]研究發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組的Ktrans值及iAUC值均高于治療反應(yīng)組，Ktrans值＞0.19在兩者鑒別診斷中靈敏度及特異度分別為100%和83%，而iAUC＞15.35時，靈敏度及特異度均為71%，與本研究結(jié)果大致相同。白雪冬等[15]研究認為Ktrans及Kep在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組和治療后組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，當Ktrans臨界值高0.12時對膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的診斷顯示出100%的敏感度和87%的特異度，Ve值在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組高于治療后反應(yīng)組(P＜0.01)。而本研究結(jié)果Ve、Kep值在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組及治療后反應(yīng)組之間均無統(tǒng)計學(xué)差異，推測原因可能與灌注模型的種類及樣本量大小有關(guān)。

圖3 Ktrans、iAUC、平均ADC值在鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)及治療后反應(yīng)的ROC曲線Fig. 3 The ROC curve of Ktrans, iAUC and ADC values in differentiating the recurrence of glioma and the the reaction after treatment.

3.2 DWI參數(shù)分析

與常規(guī)MRI不同，DWI成像通過檢測組織中水分子的擴散運動狀態(tài)來反映組織的微觀結(jié)構(gòu)特征及功能情況[7]。通過后處理得到的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖反映了水分子在不同組織中擴散運動的能力，水分子擴散能力越大，ADC值就越高，兩者呈正相關(guān)，而ADC值的大小主要與組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)、成分比例相關(guān)。目前認為膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時主要表現(xiàn)為腫瘤細胞增殖，腫瘤細胞核漿比值增大、數(shù)量增多、排列密集、細胞間隙變小，導(dǎo)致腫瘤細胞內(nèi)外水分子擴散運動受限，ADC值明顯降低[16]。而在治療后反應(yīng)中，細胞水腫、神經(jīng)膠質(zhì)增生、脫髓鞘等常引起ADC值的降低，而液化壞死、囊變及出血則表現(xiàn)為ADC值的升高[17-18]，并且同一組織在不同的病理階段中各成分的組成比例也不同，因而ADC值差異較大。本研究結(jié)果顯示膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組的平均ADC值為0.892，而治療后反應(yīng)組的平均ADC值為1.262，膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組平均ADC明顯低于治療后反應(yīng)組，且兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。分析其原因可能與與以下幾個方面有關(guān)，首先本實驗研究對象均為高級別膠質(zhì)瘤，復(fù)發(fā)的腫瘤組織惡性程度較高，因而腫瘤細胞異型性及密集程度高，水分子擴散受限明顯，表現(xiàn)出較低的ADC值；其次治療后反應(yīng)組樣本相對較小，且強化灶多數(shù)出現(xiàn)在手術(shù)6個月之后，此時病理階段以放射性壞死為主，壞死組織中水分子擴散運動增強，因表現(xiàn)出更高的ADC值。Zeng等[19]對55例膠質(zhì)瘤術(shù)后患者研究表明膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組平均ADC值明顯低于放射性腦損傷，兩者間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，與本研究結(jié)果相符，表明平均ADC值在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)的鑒別診斷中具有重要意義。

3.3 DCE-MRI聯(lián)合DWI診斷的意義及價值

在實際臨床中，由于膠質(zhì)瘤的浸潤性生長的特點以及手術(shù)、放化療帶來不同損傷，使術(shù)區(qū)組織成分變得異常復(fù)雜，細胞損傷、壞死、脫髓鞘、膠質(zhì)細胞增生、出血、鈣化等病理改變常常與復(fù)發(fā)的腫瘤組織同時存在[20]，這對膠質(zhì)瘤術(shù)后的評估帶來了巨大的挑戰(zhàn)，也解釋了本研究中復(fù)發(fā)組與治療后反應(yīng)組中Ktrans、iAUC、及平均ADC值均有部分重疊的現(xiàn)象。因此單純利用一種磁共振功能成像技術(shù)對膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)及治療后反應(yīng)的鑒別診斷存在一定的局限性。葛光治等[21]對32例膠質(zhì)瘤患者進行復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的鑒別診斷，發(fā)現(xiàn)單獨使用PWI及MRS診斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的診斷靈敏度分別為80%、73.3%，而聯(lián)合使用PWI和MRS可將靈敏度提升至為93.3%。本研究中顯示單獨使用Ktrans值及平均ADC進行診斷，靈敏度分別為95%、86.4%，而兩者聯(lián)合使用可將診斷靈敏度提高至100%。DCE-MRI及DWI成像技術(shù)可以分別從血流灌注及水分子擴散角度對新發(fā)強化灶的性質(zhì)進行的評估，因此兩者聯(lián)合使用可一定程度提高診斷的準確率。

本研究亦存在一些不足，首先本文為回顧性分析，可能存在病例選擇性偏倚；其次樣本量較小，部分患者沒有明確的病理診斷，只能通過隨訪證實。因此需要在后續(xù)研究中不斷擴大樣本量，進一步完善評價DCE和DWI各參數(shù)對膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)的診斷效能。

綜上所述，DCE-MRI聯(lián)合DWI在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)的鑒別診斷中具有重要的臨床應(yīng)用價值，為膠質(zhì)瘤術(shù)后評估及治療方案的選擇提供了一種可行性的方法。

利益沖突：無。