高翔，彭如臣

作者單位：

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院放射科，北京 101100

與年齡和血管風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)的腦小血管病(cerebral small vessel disease，cSVD)是常見(jiàn)的微血管病理改變，會(huì)引發(fā)很多疾病，比如腔隙性腦梗死和血管性認(rèn)知障礙[1-2]。結(jié)構(gòu)磁共振成像的異常已經(jīng)可以描述出腦小血管病腦實(shí)質(zhì)的改變，比如腔隙性病灶、白質(zhì)高信號(hào)、微出血和擴(kuò)大的血管周圍間隙[3]。雖然磁共振成像提供了一些征象，但人們對(duì)這些改變的原理知之甚少。研究者使用灌注磁共振成像發(fā)現(xiàn)了腦小血管病患者腦白質(zhì)的低灌注[4]，擴(kuò)散加權(quán)成像研究提供了證據(jù)證明腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性破壞與腦小血管病有關(guān)[5]。但缺少了同一患者組微脈管系統(tǒng)和腦實(shí)質(zhì)的并行數(shù)據(jù)，同時(shí)評(píng)估這兩個(gè)結(jié)構(gòu)并將它們聯(lián)系在一起會(huì)得到更多病理生理學(xué)的發(fā)現(xiàn)。

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)是同時(shí)測(cè)量微脈管系統(tǒng)和腦實(shí)質(zhì)組織微結(jié)構(gòu)特性的一種非侵入性磁共振技術(shù)。傳統(tǒng)的擴(kuò)散加權(quán)技術(shù)微脈管系統(tǒng)信號(hào)與腦實(shí)質(zhì)信號(hào)混淆，與之比較，IVIM有可能將兩者區(qū)分開(kāi)。在腫瘤學(xué)(腫瘤分期)和神經(jīng)影像(腦梗死管理)等多種臨床應(yīng)用中已經(jīng)得出了IVIM有意義的結(jié)果[6]。本研究目的是通過(guò)評(píng)估微脈管系統(tǒng)和腦實(shí)質(zhì)微結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)查IVIM在腦小血管病的適用性。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性研究，并已獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有參與者均已簽署知情同意書(shū)。

2018年1月1日至2018年10月1日之間的68例臨床證實(shí)的腦小血管病患者和30例健康志愿者入組?；颊呒爸驹刚呔鶃?lái)自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院。臨床證實(shí)腦小血管病是指近期發(fā)生腔隙性腦梗死或確診因腦小血管病引起的輕度血管性認(rèn)知障礙。

腔隙性腦梗死的患者(32例)首次出現(xiàn)腔隙性梗死綜合征，并同時(shí)在頭顱磁共振成像中看到近期的皮層下梗死灶[7]。這些患者的排除標(biāo)準(zhǔn)包括潛在的心血管栓子來(lái)源(如房顫)、一側(cè)或雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄超過(guò)50%。

輕度血管性認(rèn)知障礙的患者(36例)有主觀認(rèn)知障礙，磁共振成像可觀察到廣泛異常，這些異常與腦小血管病相關(guān)(如白質(zhì)高信號(hào)、微出血及腔隙性腦梗死)，且沒(méi)有其他導(dǎo)致認(rèn)知障礙的明顯原因[8]。另外，患有神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病)而不是血管認(rèn)知障礙、患有其他干擾認(rèn)知測(cè)試的神經(jīng)性或精神性疾病、患有嚴(yán)重認(rèn)知障礙(簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表得分＜20或臨床癡呆評(píng)定量表得分＞1)的參與者會(huì)被排除。

對(duì)照組(30名)為身體健康的正常人志愿者，對(duì)每名志愿者進(jìn)行MRI頭顱檢查，留下MRI檢查無(wú)異常的志愿者選入對(duì)照組。兩組性別及年齡等一般資料無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

排除所有具有腦血管病史、患其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或有磁共振成像禁忌證的參與者。記錄一般資料，包括年齡、性別、學(xué)歷、心血管風(fēng)險(xiǎn)因素(如高血壓、高血脂及糖尿病)、吸煙史及身體質(zhì)量指數(shù)。

1.2 MRI檢查方法

采用西門子3.0 T MRI系統(tǒng)頭部線圈對(duì)所有受試者進(jìn)行掃描。T2WI FLAIR序列技術(shù)參數(shù)為：重復(fù)時(shí)間TR設(shè)置為8000 ms，回波時(shí)間TEop設(shè)置為81 ms，激勵(lì)次數(shù)NEX設(shè)置為1，反轉(zhuǎn)角α設(shè)置為150度，矩陣為320×320，層厚為5 mm。IVIM成像按照之前研究描述過(guò)的[9-10]，成像參數(shù)為：b值為0、50、100、150、200、300、500、800、1000和1200 s/mm2)，重復(fù)時(shí)間TR設(shè)置為4300 ms，回波時(shí)間TE設(shè)置為76 ms，矩陣為192×192，層厚為5 mm。

1.3 感興趣區(qū)分割

將受試者M(jìn) R I 圖像中的I V I M 圖像用M I T KDiffusion軟件打開(kāi)，屏幕中以2×2的格式顯示了軸位、冠狀位、矢狀位及3D立體圖像，將軸位圖像放大，點(diǎn)擊segmentation選項(xiàng)，創(chuàng)建與受試者相應(yīng)的文件夾，使用2D tools在軸位圖像中分別分割正常白質(zhì)(右額葉)、深部灰質(zhì)(腦干)和皮質(zhì)(右顳葉)的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，參照FLAIR序列在IVIM圖像上分割白質(zhì)高信號(hào)，分割時(shí)ROI以5 mm為直徑畫(huà)圓，盡量遠(yuǎn)離腦室、腦池及腦溝以避免腦脊液對(duì)ROI的影響，皮質(zhì)及白質(zhì)高信號(hào)由于可取面積小適當(dāng)減小ROI直徑，分割完成后由2名高年資醫(yī)師進(jìn)行檢查(圖1，2)。每個(gè)ROI放置三次后取平均值，記錄f值及D值。對(duì)測(cè)量值進(jìn)行組間一致性分析。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較腦小血管病患者組和對(duì)照組IVIM測(cè)量的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

本研究分析68例腦小血管病患者(32例腔隙性腦梗死患者和36例輕度血管性認(rèn)知障礙患者)和30名對(duì)照組。有圖像偽影和后處理錯(cuò)誤的參與者(2例)被排除。表1為參與者的一般情況。兩組性別及年齡等一般資料無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；颊呓M較對(duì)照組吸煙更頻繁、血脂高者更多。

圖1 正常白質(zhì)(A)及白質(zhì)高信號(hào)(B)感興趣區(qū)分割示意圖 圖2 皮質(zhì)(A)及深部灰質(zhì)(B)感興趣區(qū)分割示意圖Fig. 1 Schematic diagram of the segmentation of ROI of normal appearing white matter (A) and white matter hyperintensity (B). Fig. 2 Schematic diagram of the segmentation of ROI of cortex (A) and deep grey matter (B).

表1 參與者的一般情況Tab. 1 General conditions of patients and controls

表2 兩組不同感興趣區(qū)的灌注體積分?jǐn)?shù)f值和真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)D值Tab. 2 The value of perfusion volume fraction f and parenchymal diffusivity D in two groups

表2為不同感興趣區(qū)的灌注體積分?jǐn)?shù)f和真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)D結(jié)果。除了白質(zhì)高信號(hào)區(qū)，患者組在所有感興趣區(qū)較對(duì)照組有更高的灌注體積分?jǐn)?shù)f，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊呓M在所有感興趣區(qū)較對(duì)照組有更高的真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)D，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本研究中，將IVIM成像應(yīng)用于腦小血管病。結(jié)果示腦小血管病患者的正常腦組織(如正常腦白質(zhì)、深部灰質(zhì)和皮質(zhì))較對(duì)照組有著更高的灌注體積分?jǐn)?shù)f及真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)D。

患者更高的真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)D與之前的研究一致[11]。更高的平均擴(kuò)散系數(shù)表明組織微結(jié)構(gòu)變化，包括結(jié)構(gòu)屏障的損失和細(xì)胞外空隙的增加。相反，我們對(duì)微脈管系統(tǒng)的觀察結(jié)果不同于之前使用其他磁共振技術(shù)的研究結(jié)果。之前的研究認(rèn)為腦小血管病患者的灌注減低[12]，但我們發(fā)現(xiàn)了更高的灌注體積分?jǐn)?shù)f。對(duì)灌注體積分?jǐn)?shù)f的解釋很重要。之前已證實(shí)f具有血管性質(zhì)。一些研究通過(guò)使用更標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像已證實(shí)了灌注體積分?jǐn)?shù)f和腦血流量之間的相關(guān)性[13-14]。此外，還有研究表明f與血流量相關(guān)[15]。灌注體積分?jǐn)?shù)f代表體素內(nèi)快速擴(kuò)散成分占總體擴(kuò)散成分的百分率[16]。本研究討論了幾個(gè)可增加微脈管系統(tǒng)中快速擴(kuò)散成分，增高灌注體積分?jǐn)?shù)f的因素。

第一，表面上最直接的解釋是更多的水分子流過(guò)微血管網(wǎng)增加了快速擴(kuò)散成分。更多的擴(kuò)張血管網(wǎng)是主要原因?；颊哐苁鎻堄锌赡苁巧眢w代償機(jī)制或鈣離子拮抗劑降壓藥的反應(yīng)，后者作用于血管平滑肌引起血管舒張。使用鈣離子拮抗劑的實(shí)驗(yàn)者被觀察到灌注體積分?jǐn)?shù)f有增大的趨勢(shì)。調(diào)整藥物引起的差別后，腦小血管病患者的灌注體積分?jǐn)?shù)f仍比對(duì)照組高。這表明藥物引起的血管舒張只能在一定程度上解釋增大的f。第二，隨血流與微血管并行的其他區(qū)域的水流也會(huì)增加快速擴(kuò)散成分。擴(kuò)大的血管周圍間隙符合這一想法。腦小血管病中擴(kuò)大的血管周圍間隙是由血漿通過(guò)受損的血腦屏障滲入到血管周圍間隙所致[17-18]。更大的灌注體積分?jǐn)?shù)f與更高的血管周圍間隙分?jǐn)?shù)相關(guān)，表明擴(kuò)大的血管周圍間隙作為一個(gè)有意義的因素部分地解釋了增大的f。第三，水分子頻繁的改變方向，增加了信號(hào)衰減，從而增加快速擴(kuò)散成分。血管迂曲會(huì)增多水分子改變的方向。之前，研究者使用組織學(xué)發(fā)現(xiàn)腦小血管病患者的視網(wǎng)膜及腦內(nèi)動(dòng)脈存在血管迂曲[19-22]。

總之，之前研究證明了灌注體積分?jǐn)?shù)f的微血管特性。雖然灌注體積分?jǐn)?shù)f的解釋很復(fù)雜，我們提出了f增加的三個(gè)可能因素。將來(lái)的研究需要調(diào)查更多的細(xì)節(jié)。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于腦小血管病患者組的入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)謹(jǐn)，研究發(fā)現(xiàn)可以清晰地與腦小血管病關(guān)聯(lián)，并且干擾因子的作用也被有效的控制。與平均擴(kuò)散值比較，由IVIM導(dǎo)出的真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)D及灌注體積分?jǐn)?shù)f不受微血管系統(tǒng)的干擾效果，提供了更精確的測(cè)量方法。而且，IVIM評(píng)價(jià)灌注及擴(kuò)散無(wú)需使用對(duì)比劑，可以用于有腎功能損害的患者[23]。

但本研究仍有幾點(diǎn)局限性。第一，IVIM可能會(huì)簡(jiǎn)化包括病態(tài)區(qū)域的實(shí)際結(jié)構(gòu)，例如白質(zhì)高信號(hào)區(qū)域。第二，本研究的IVIM圖像只使用了一個(gè)方向，更多方向的圖像能提供白質(zhì)方向性的更多信息，但是多方向圖像需要長(zhǎng)時(shí)間掃描，病人舒適性降低，并有可能產(chǎn)生更多運(yùn)動(dòng)偽影。最后，輕度血管性認(rèn)知障礙患者有可能是除了腦小血管病之外的病理導(dǎo)致，如阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性病變。為了盡可能避免干擾，筆者嘗試只選擇那些因腦小血管病而患有輕度血管性認(rèn)知障礙的患者。這個(gè)確定標(biāo)準(zhǔn)綜合考慮了患者病史、生化檢查、神經(jīng)心理評(píng)估及磁共振圖像。此外，海馬明顯萎縮是阿爾茨海默病的特征性改變之一，磁共振圖像顯示海馬萎縮的患者會(huì)被排除出去。

綜上所述，我們將IVIM應(yīng)用于腦小血管病。腦小血管病中真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)D增高反映了可預(yù)期的腦組織微結(jié)構(gòu)損傷。但是，腦小血管病中灌注體積分?jǐn)?shù)f增高不完全意味著以往報(bào)道的灌注不足。對(duì)于腦小血管病中灌注體積分?jǐn)?shù)f需要更準(zhǔn)確的解釋，因?yàn)閒可能不只是純粹與血流相關(guān)，將來(lái)的研究需要調(diào)查這些。IVIM圖像顯示出真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)D和灌注體積分?jǐn)?shù)f的異常，這表明了IVIM圖像有助于腦小血管病進(jìn)展的發(fā)現(xiàn)與監(jiān)督。

利益沖突：無(wú)。