寧東元，張秋云，覃曉莉，黃秀香

黃酮類化合物制備包合物的研究進展

寧東元，張秋云，覃曉莉，黃秀香

（河池學院 化學與生物工程學院，廣西 河池 546300）

黃酮類化合物是一類重要的天然產(chǎn)物，其生理活性受到學界的廣泛關(guān)注，但其水溶性差、生物利用度低的缺點限制了其臨床應(yīng)用。而β-環(huán)糊精及其衍生物通常用作包合材料，將黃酮類化合物作為客體分子容納在內(nèi)，形成分子囊。綜述了前人關(guān)于制備黃酮類化合物的包合物的相關(guān)研究，制成包合物可顯著提高黃酮類藥物的水溶性和穩(wěn)定性，并提高生物利用度，提升黃酮類化合物的成藥性。

黃酮類化合物；包合物；增溶；研究進展

1 引言

黃酮類化合物（flavonoids）的基本骨架為2-苯基色原酮（flavone），是一種廣泛存在于自然界中的化合物。黃酮類、黃酮醇類、異黃酮類、黃烷酮類等都是它的分支類[1-2]。黃酮類化合物分布廣泛，它的作用十分多樣，包括抗氧化性質(zhì)、擴冠作用、抗腫瘤活性、雌激素樣作用等。

雖然黃酮類生理作用廣泛，但是黃酮類化合物十分難溶于水，這是由于它的分子結(jié)構(gòu)造成的。黃酮類化合物的分子結(jié)構(gòu)整體大多為一個平面，因而分子間距離很短，可呈堆積結(jié)構(gòu)，溶劑或溶質(zhì)難以分散這些分子，所以其水溶性與成藥性較差，生物利用率較低，很大程度上限制了它的應(yīng)用。

近幾年來，國內(nèi)外對黃酮類化合物包合物的研究持續(xù)不斷，包合材料包括了冠醚、葫蘆脲、環(huán)糊精等，而以環(huán)糊精及其衍生物最為常用。環(huán)糊精（CD）的外觀形狀為白色的結(jié)晶狀粉末，具有特殊的結(jié)構(gòu)與性能——外親水環(huán)，內(nèi)疏水環(huán)，圓形空心管型。由于其本身安全無毒，環(huán)糊精最先被應(yīng)用的領(lǐng)域是醫(yī)藥領(lǐng)域。環(huán)糊精或其衍生物常用來包合藥物，可以提高藥物溶解度和生物利用度，更可使藥物變得更加穩(wěn)定，其藥物的毒性與副作用也有所降低，還有掩蓋藥物不良氣味和臭味等作用。這已成為藥劑學領(lǐng)域中解決藥物水溶性不理想和提升藥物穩(wěn)定性的經(jīng)典方法。

2 研究進展

2.1 黃酮、黃酮醇類化合物制備包合物的研究進展

黃酮和黃酮醇類化合物由于其分布廣泛，在多種常見中藥中含量較多，提取分離較容易，目前針對它們的研究較多。常見的黃酮和黃酮醇類化合物有木犀草素和槲皮素等。但黃酮和黃酮醇類化合物結(jié)構(gòu)組成是一個大平面共軛體系，分子間相互吸引，并緊密地堆積在一起，普遍水溶性不理想，成藥性相當差。

李錦蓮[3]等人采用飽和水溶液法制備木犀草素-β-環(huán)糊精包合物，其水溶性比木犀草素提高了約40倍。王靈杰[4]等也采用了同樣的制備方法對木犀草素-DM-β-環(huán)糊精包合物做了實驗研究。紅外圖譜顯示，制成的包合物和物理混合物的圖譜有明顯差異，而在溶解度研究中，木犀草素-DM-β-環(huán)糊精包合物顯示了極大優(yōu)越性，比木犀草素的水溶性增大了10 000倍以上。顯然，制備包合物為解決木犀草素存在的難溶性、不穩(wěn)定性及刺激性提供了非常好的方法。

研究人員開始制備槲皮素包合物的嘗試更早，研究更為系統(tǒng)，這是由于槲皮素由于其存在3位醇羥基，在水中和極性溶劑如乙醇等的溶解性較之木犀草素有所提升。從1988年閆汝南[5]等為了改善槲皮素的溶解度，將槲皮素與β-環(huán)糊精制成包合物，發(fā)現(xiàn)水溶性提高后，在之后的十幾年里，中國對槲皮素包合物的研究持續(xù)不斷，將槲皮素制備成包合物后溶解度和穩(wěn)定性顯著提升。1998年邵偉[6]等確認了槲皮素β-環(huán)糊精包合物比槲皮素的溶解度增加了8.33倍；2001年姜新道[7]等用攪拌—濃縮—減壓干燥的方法制備了槲皮素與M-β-環(huán)糊精包合物，槲皮素與M-β-環(huán)糊精包合的比例為 1∶1；而包合物相比于槲皮素在水中的溶解度要好得多。這標志著人們開始進行槲皮素與改性后的環(huán)糊精制備包合物的研究，2002年王茹林[8]等用相溶解的方法制備黃酮類化合物與β-環(huán)糊精及其衍生物的包合物，相溶解圖表顯示β-環(huán)糊精和蘆丁、槲皮素、桑色素形成 1∶1 型包合物。包合物相溶解的下降順序為：M-β-環(huán)糊精→DM-β-環(huán)糊精→β-環(huán)糊精。其中，以M-β-CD和槲皮素制成的包合物溶解度提升最多，比槲皮素在水中的溶解度高出50倍。

2.2 異黃酮、二氫異黃酮類化合物制備包合物的研究進展

異黃酮類與黃酮類的差別僅僅在于其B環(huán)位置的連接，異黃酮類C2和C3雙鍵被氫化成單鍵后形成的化合物即為二氫黃酮類化合物，葛根素和大豆素是常見異黃酮。

在張東升等人對葛根素-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備研究中，包合物經(jīng)由圓二色譜、IR、UV及薄層色譜等分析手段表征，形成的包合物理化性質(zhì)發(fā)生了不同于客體分子的差異，突出表現(xiàn)為水溶性改善：葛根素在水中的溶解度僅為 0.010 3 mol/L，而葛根素-β-環(huán)糊精包合物和葛根素-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的水溶性比原形化合物分別增大了1.56倍和30.70倍。

而最近Deng等報道了混懸法制備大豆素與DM-β-環(huán)糊精和SBE-β-環(huán)糊精包合物的研究，制備方法簡單易行，而且包合物經(jīng)由1-HNMR、DSC、XRD等手段進行了表征，SEM的結(jié)果顯示，包合物較之大豆素的粒徑明顯減小，這預計會有利于溶解度的提升。溶解度實驗也證實了大豆素的這兩種包合物相比與大豆素母體的水溶性分別提升了1 474倍和1 285倍，極大地改善了大豆素的溶解性。

2.3 二氫黃酮、二氫黃酮醇類化合物制備包合物的研究

二氫黃酮和二氫黃酮醇類化合物，其C環(huán)含有2級碳，屬于非平面結(jié)構(gòu)而相對易于溶劑化，橙皮中的橙皮苷屬于二氫黃酮類，而二氫槲皮素和二氫桑色素屬于二氫黃酮類。其分子結(jié)構(gòu)排列不緊密，極性大，黃酮類化合物互相吸引的程度降低，分子間滲透增加。與黃酮和異黃酮類的化合物相比它們的水溶性較好，但是如果要將之作為藥物應(yīng)用的話則仍然不夠理想。

劉本國等人采用飽和水溶液法制備橙皮苷的DM-β-環(huán)糊精包合物，包合物經(jīng)IR、UV、DSC、XRD進行了表征，SEM和XRD的結(jié)果顯示橙皮苷為一球狀晶體，而橙皮苷包合物呈片狀無定型粉末形態(tài)，無定型粉末由于不存在晶格能更易溶解，溶解度研究證實了橙皮苷的DM-β-環(huán)糊精包合物相比于橙皮苷水溶性提升了58倍。

3 結(jié)語

環(huán)糊精及其衍生物對黃酮類化合物的增溶效果十分顯著，且羥丙基-β-環(huán)糊精比β-環(huán)糊精作用更好，有更好的水溶性，包合效果更好，可為黃酮類化合物的臨床使用和新劑型的研究提供依據(jù)和參考。以上討論的化合物均是從植物中直接提取的天然化合物，這些原型化合物做包合物的效果已經(jīng)經(jīng)過試驗驗證，對黃酮類化合物做包合物的研究應(yīng)不滿足于此，黃酮類化合物存在許多的可修飾位點，可對其結(jié)構(gòu)進行有針對性的修飾，合成脂溶性增大，透皮透膜性質(zhì)較好，生物利用度改善的黃酮類化合物的衍生物，再將其制備成包合物，更大提高其水溶性和穩(wěn)定性，以期開發(fā)出成藥性更好、活性更高、更具有臨床使用價值的藥物。

［1］崔強，陳景超.黃酮化合物生物活性及合成研究進展［J］.中國新藥，2008，12（10）：810-816.

［2］肖詠梅，李明，毛璞，等.黃酮類化合物生物改性及活性的研究進展［J］.河南工業(yè)大學學報（自然科學版），2019（2）：123-131，139.

［3］李錦蓮，李秀玲，于德成，等.木犀草素-β-環(huán)糊精包合物的研究［J］.中國新藥雜志，2004，13（6）：524-526.

［4］王靈杰，鄭彩虹.木犀草素羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備及其鑒定［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學雜志，2006，23（6）：477-479.

［5］閻汝南，夏開元，常新全.槲皮素和蘆丁溶解度的改進［J］.中草藥，1988，19（11）：12-14.

［6］邵偉，王金山，王春香，等.槲皮素-β-環(huán)糊精包合物的研究［J］.高等學校化學學報，1998（7）：1101-1103.

［7］姜新道，劉振勝，王芬，等.槲皮素-部分甲基化-β-環(huán)糊精包合物的研究［J］.山東醫(yī)藥工業(yè)，2001，20（3）：3-4.

［8］王茹林，楊郁，雙少敏，等.β-環(huán)糊精衍生物對黃酮類藥物的增溶作用［J］.應(yīng)用化學，2002，19（7）：702-704.

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A

10.15913/j.cnki.kjycx.2019.13.017

2095－6835（2019）13－0041－02

寧東元（1988—），男，廣西桂林人，碩士研究生，講師，主要研究方向為化學生物學。

黃秀香，女，廣西都安人，碩士研究生，河池學院化學與生物工程學院黨委書記，教授，主要研究方向為有機化學。

〔編輯：嚴麗琴〕