張林奇 王文龍

1.天津科技大學生物工程學院 天津 300457

2.天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

近年來，科學技術(shù)迅速發(fā)展，生物制藥技術(shù)也不斷的得到發(fā)展和完善，越來越多樣化。將生物技術(shù)應用到制藥工藝中，可以提升制藥水平和藥品質(zhì)量，進而加快社會的進步、加速解決人類的健康難題，具有歷史性的意義。進入21世紀以來，各國政府和制藥企業(yè)都加強了對生物技術(shù)的投入，爭取獲得未來生物制藥技術(shù)的最高點?；诖耍P者闡述了生物制藥技術(shù)研究進展，分析了其未來發(fā)展趨勢，從而為制藥提供技術(shù)支持，提升制藥工藝水平。

1 生物制藥發(fā)展現(xiàn)狀

生物制藥技術(shù)現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展成為當前醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的熱點，尤其是關(guān)于基因組與蛋白質(zhì)的研究日益增多，給生物制藥提供了較多的創(chuàng)新發(fā)展機會?？贵w藥物的出現(xiàn)，已悄然成為復合增長率最快的一類生物藥物，同時也演變成國際生物醫(yī)藥市場的主流。伴隨著免疫學和分子生物學技術(shù)的迅速發(fā)展，用于抗體改造的DNA 重組技術(shù)也取得極大突破，因此抗體藥物已悄然進入了基因工程時代。

現(xiàn)如今，世界生物制藥行業(yè)發(fā)展迅速，我國雖然起步較晚，但在國家政策的重點扶持下，基因工程藥物的開發(fā)、研制及生產(chǎn)都取得了一定成績，頗具規(guī)模化。目前，由我國自主研發(fā)的乙肝疫苗、重組胰島素、重組表皮生長因子等多種生物藥品，促進了臨床醫(yī)療和診斷進一步發(fā)展。但是與發(fā)達國家相比，還存在較大的差距。

2 生物制藥技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域應用

2.1 基因工程方面的應用

在當前生物技術(shù)體系中，基因工程作為其中非常重要的組成部分，其主要目的是為了能夠?qū)崿F(xiàn)對基因方面的特異性改造。近年來隨著生物學研究的深入，制藥行業(yè)對于基因工程十分重視?；谥扑幮袠I(yè)的實際需要，通過對生物體外來DNA遺傳基因分子進行重新構(gòu)建，并采用先進的生物移植技術(shù)將構(gòu)建的DNA遺傳基因分子再植入到生物細胞中，實現(xiàn)對原有遺傳特性的有效改變，從而生產(chǎn)出與設(shè)計相符的生物性狀?；蛏锛夹g(shù)具有十分強大的功能，其對制藥工程具有較強的適應能力，但其對技術(shù)要求也非常嚴格。目前，基因生物技術(shù)在當前新型藥物研發(fā)過程中應用也日趨廣泛，新型疾病所帶來的危害也得到了相應解決。隨著基因工程研究的不斷深入，必然會有效的推動制藥工程的發(fā)展，更好的保障人類的生命健康安全。

2.2 細胞及酶固定技術(shù)應用

酶固定技術(shù)是指將指定酶固定或束縛在某一不溶性載體或特定區(qū)域上、可發(fā)揮其生物活性且能重復使用的方法。早在上個世紀，微生物轉(zhuǎn)化與酶催化技術(shù)在生物制藥產(chǎn)業(yè)中已經(jīng)得到了廣泛應用，并取得了一定的成績。但是，隨著科學技術(shù)的發(fā)展和時間的推移，其在臨床診斷和治療過程中逐漸體現(xiàn)出缺點，顯露出藥性與品質(zhì)方面的不足?；诖?，細胞與酶固定技術(shù)的結(jié)合恰好彌補了微生物轉(zhuǎn)化與酶催化技術(shù)在臨床診斷治療上的短板，在生物制藥領(lǐng)域發(fā)揮了極其重要的作用。許多經(jīng)酶固定化的細胞，尤其是微生物細胞都已普遍適用于氨基酸、抗生素、激素等藥物合成[1]。

2.3 細胞工程以及單克隆抗體應用

目前階段，通過使用細胞工程能有助于藥物開發(fā)，能夠為藥物開發(fā)提供原料，進而促使微生物工業(yè)化。例如，中草藥大部分從植物中提取而來，如果僅僅只是通過從自然界之中獲取植物，難以滿足當前藥物市場要求。其中，例如天麻，當歸，人參等都可以通過植物細胞培養(yǎng)的方式得到，這樣就會為當前的藥物開發(fā)提供了大量原料，避免原料不足問題，不僅能夠切實滿足當前醫(yī)藥市場實際需求，而且還能夠有效避免大量開采藥材而導致對自然界生態(tài)平衡破壞，除此之外，通過動物細胞培養(yǎng)技術(shù)能夠產(chǎn)生植物微生物不能夠產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。另外，單克隆抗體技術(shù)具備了顯著的特異性，同時操作較為簡潔，能夠和抗原相互結(jié)合，在不會對人類身體細胞破壞的情況下可以起到有效殺滅病菌的作用，單克隆抗體在當前臨床治療過程當中能得到了廣泛的運用，甚至可以替代抗血清。

2.4 生物反應器方面的應用

能夠創(chuàng)造生物活性環(huán)境的所有工程設(shè)備，以及對于設(shè)備的生產(chǎn)制造都被稱為生物反應器裝置系統(tǒng)，其進行的化學反應主要是在生物體外進行的，需要以生物體本身或者是酶所特有的生物功能為依據(jù)，其工作效率高、設(shè)備使用簡單、并且制作成本不高、產(chǎn)生污染小，因此在有機污染物、醫(yī)藥生產(chǎn)、酒業(yè)等各個行業(yè)得以廣泛應用，尤其是醫(yī)藥生產(chǎn)行業(yè)，在該行業(yè)的應用具有很好的發(fā)展前景。在器官中構(gòu)建出合適的載體，選擇出適當?shù)恼{(diào)控序列和啟動子就可以生產(chǎn)出質(zhì)量水平高的充足蛋白。

3 生物制藥未來發(fā)展趨勢

隨著國家政策的不斷頒布，醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)化規(guī)模趨勢逐漸凸顯，產(chǎn)業(yè)化、集群化的優(yōu)勢在于能夠集中人才、技術(shù)以及資金，能夠保障生物制藥研究需要，進而切實促使生物制藥技術(shù)得到健康、穩(wěn)定、持續(xù)的發(fā)展。生物技術(shù)的逐漸成熟，促使生物制藥技術(shù)逐漸由科研轉(zhuǎn)變成為產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)，這樣能夠促使生物制藥得到大范圍的應用以及發(fā)展。除此之外，生物制藥研究應在確保安全有效的前提下要進行大膽創(chuàng)新。

3.1 連續(xù)的下游加工技術(shù)

雖然在生物制藥制造領(lǐng)域以灌注細胞培養(yǎng)的形式進行的連續(xù)細胞培養(yǎng)過程已經(jīng)很成熟，但是連續(xù)的下游純化過程并不常見，文獻中也少有記載。目前的模式適用于喂養(yǎng)類似大批量純化生產(chǎn)線的細胞培養(yǎng)，但其中涉及的生物模擬和不可持續(xù)的治理成本給企業(yè)帶來不小的經(jīng)濟風險，這也導致企業(yè)開始考慮提高體積生產(chǎn)率、減少資本支出和降低總體成本。一次性使用技術(shù)在一定程度上滿足了這一點，同時通過減少設(shè)施占地面積和資本支出，它不會影響體積效率問題。因此，采用連續(xù)制造變得更加具有吸引力[2]。這可以通過將灌注細胞培養(yǎng)與連續(xù)純化單元操作（如切向回流和色譜）結(jié)合來實現(xiàn)。在商業(yè)規(guī)模上，它的實施存在著巨大的挑戰(zhàn)，如何開發(fā)一種可靠的步驟孵化方法，如病毒滅活和培養(yǎng)，到圍繞在商業(yè)上實現(xiàn)的預期經(jīng)濟效益的不確定性?；蛟S最重要的是，社會需要改變產(chǎn)品注冊的監(jiān)管要求，以求改變其發(fā)展可能受到行業(yè)內(nèi)既定態(tài)度抑制的現(xiàn)狀。

3.2 一次性使用技術(shù)

從一個新藥發(fā)現(xiàn)的角度來看，基因治療尤其有希望。雖然基因療法可以提供突破性的治療，但它們可能會受到經(jīng)濟問題的困擾。在生物制藥領(lǐng)域，關(guān)于其生產(chǎn)對環(huán)境影響的研究沒有充分的得到關(guān)注，文獻中對此的報道也很少。研究人員比較了環(huán)境不確定性下的FED分批培養(yǎng)和灌注細胞培養(yǎng)過程。從環(huán)境角度觀察，F(xiàn)ED分批培養(yǎng)方案由于降低了耗水量和消耗量而表現(xiàn)得更好。研究者對單用和常規(guī)不銹鋼操作模式下單克隆抗體的補料分批細胞培養(yǎng)生產(chǎn)進行了詳細的生命周期評估。該分析的結(jié)果表明，由于與消除清潔和滅菌程序相關(guān)的水和蒸汽公用設(shè)施需求減少，不同操作規(guī)模的一次性使用過程減少了環(huán)境負擔，這抵消了與公司相關(guān)增加的固體廢物處理要求。重復使用一次性技術(shù)，在補料批次和灌注操作模式下對單克隆抗體的生產(chǎn)進行了生命周期評估，得出結(jié)論：補料批次工藝在灌注工藝池持續(xù)時間、時間間隔為收獲的材料組合起來并送去提純，時間是4天，但延長到8天后，對環(huán)境的友好程度就降低了[3]。最后，研究者對包膜病毒滅活用環(huán)保清潔劑進行了評估。Triton X-100被許多生物制藥制造商與有機溶劑結(jié)合使用，通過破壞其脂質(zhì)膜并使其惰性，使包膜病毒失活。Triton X-100在排放到水環(huán)境中時可降解為烷基酚，對水生物種和更廣泛的環(huán)境造成內(nèi)分泌干擾。

4 結(jié)語

綜上所述，相關(guān)人員應當加強對生物制藥技術(shù)高度重視，要加強對生物制藥研究，在生物制藥領(lǐng)域要加強設(shè)備、人才、技術(shù)方面投入，只有這樣，才能促使生物制藥技術(shù)得到進一步發(fā)展，從而切實保障人類生命健康安全。生物制藥繼續(xù)在顯著數(shù)量上獲得批準，并從迄今為止未治療的疾病和疾病的治療中提供真正的社會效益。突破性基因療法的出現(xiàn)可能預示著生物制藥發(fā)展的黃金時代的到來，然而歷史經(jīng)濟困境、生物仿制藥的競爭以及對不公平定價的指責可能會在未來幾年造成動蕩。在更大的范圍內(nèi)，人類面臨著生態(tài)系統(tǒng)退化、人為氣候變化和經(jīng)濟不平等程度上升的挑戰(zhàn)?？沙掷m(xù)性原則可應用于生物制藥行業(yè)，以了解生物制藥制造業(yè)對經(jīng)濟、社會和環(huán)境的總體影響，并有助于有意義地繼續(xù)向人類的飲食做出貢獻。