鄭 珞， 陳佩芳

血管周圍上皮樣細(xì)胞瘤(perivascular epithelioid cell tumors, PEComa)是一種罕見(jiàn)的間質(zhì)源性腫瘤亞型，由血管周圍上皮樣細(xì)胞組成，具有特殊的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)特征。子宮是最常見(jiàn)的受累部位之一，其中子宮體惡性病例更為少見(jiàn)，常表現(xiàn)為不同的癥狀和不良的預(yù)后?，F(xiàn)筆者報(bào)道1例子宮體惡性PEComa，結(jié)合文獻(xiàn)探討其臨床表現(xiàn)、病理及免疫表型特點(diǎn)、診斷與鑒別診斷、治療及預(yù)后，以期改善該疾病的療效。

1 臨床資料

1.1病例介紹 患者，女，47歲，因“月經(jīng)量增多，經(jīng)期延長(zhǎng)1年余”于2017年9月8日就診。1993年于外院行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)。婦科查體發(fā)現(xiàn)宮體增大如3個(gè)半月大小，質(zhì)稍硬，活動(dòng)，表面凹凸不平；腹部B超示宮體后壁見(jiàn)8.3 cm×8.5 cm×6.8 cm大小低回聲團(tuán)塊，邊界尚清楚，內(nèi)部回聲欠均勻，周邊及內(nèi)部見(jiàn)血流信號(hào)。考慮為子宮肌瘤，于全身麻醉下行手術(shù)治療，術(shù)中見(jiàn)子宮增大如3個(gè)半月大小，呈球形，向后壁突起一腫物，大小約9 cm×8 cm×8 cm，遂行“腹腔鏡下全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)”。術(shù)中見(jiàn)腫物灰黃色、分葉狀、質(zhì)軟，非典型子宮肌瘤外觀，術(shù)中冰凍病理提示“見(jiàn)非典型條索狀細(xì)胞，未見(jiàn)明顯核分裂象，不排除惡性病變”，征得同意后再行“腹腔鏡下雙側(cè)卵巢切除術(shù)”。術(shù)后病理報(bào)告：宮體肌壁間見(jiàn)一腫物，大小約7.5 cm×6 cm×4.5 cm，與周圍平滑肌組織分界不清；鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞排列成條索狀、梁狀及小巢狀，部分圍繞于血管周圍，腫瘤細(xì)胞呈上皮樣或短索形，胞質(zhì)透明或淡嗜酸性，胞核輕中度異性，計(jì)數(shù)50個(gè)高倍鏡視野未見(jiàn)病理性核分裂象，間質(zhì)脈管內(nèi)可見(jiàn)瘤栓。免疫組織化學(xué)HMB45陽(yáng)性，Desmin、SMA局部陽(yáng)性，CK(pan)、CD10、Caldesmon、inhibin、calretinin、myoD1、myogenin、S-100、MelanA均陰性，CD34示瘤栓周圍脈管內(nèi)皮陽(yáng)性，符合子宮體PEComa具有侵襲性的特點(diǎn)(圖1)。標(biāo)本送至復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院病理會(huì)診，確診為“子宮體惡性PEComa”。術(shù)后行化療，表柔比星(60 mg/m2，d1-2)+順鉑(70 mg/m2，d1-2)+異環(huán)磷酰胺(1.5 g/m2，d1-3)持續(xù)靜脈滴入，21 d為1個(gè)周期，共2個(gè)周期。截至發(fā)稿日隨訪13月，未見(jiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

A：H-E染色，箭頭所示為腫瘤細(xì)胞； B：箭頭所示為Desmin陽(yáng)性細(xì)胞； C：箭頭所示為SMA陽(yáng)性細(xì)胞； D：箭頭所示為HMB45陽(yáng)性細(xì)胞.圖1 子宮體惡性PEComa H-E染色與免疫組織化學(xué)染色(×40)Fig 1 Uterine malignant PEComa Hematoxylin-Eosin staining and immunohistochemical staining(×40)

1.2文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 檢索PubMed、Medline、CNKI以及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，英文檢索詞應(yīng)用“gynecological PEComas” or “uterine PEComas” and “PEComas of uterus”，中文檢索詞應(yīng)用“子宮、血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤”。時(shí)間范圍為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年1月。共檢索到106例報(bào)道，其中宮體87例，宮頸19例。35例惡性宮體腫瘤患者中，發(fā)病年齡中位數(shù)為45歲(9～80歲)，腫瘤最大徑3～30 cm(<5 cm有4例，5～10 cm有21例，>10 cm有8例，2例未提及大小)，其治療方式各異(2例單純化療或放療，20例行單純手術(shù)治療，10例為手術(shù)聯(lián)合化療或放療，3例手術(shù)聯(lián)合靶向治療)，其中13例(37.14%)表現(xiàn)為不同程度的腹痛或腹脹，陰道異常出血、月經(jīng)不調(diào)、宮體腫物也為常見(jiàn)表現(xiàn)，在隨訪病例中發(fā)現(xiàn)其無(wú)進(jìn)展生存期為3～84月，出現(xiàn)6例死亡病例。

1.3數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)結(jié)果 據(jù)腫瘤最大徑，分為<5 cm組、5～10 cm組及>10 cm組；據(jù)治療方式不同，分為放化療組、手術(shù)組、手術(shù)+輔助放化療組及手術(shù)+靶向治療組。應(yīng)用Kaplan-Meier法(SPSS 22.0軟件分析)檢測(cè)各病例腫瘤大小及治療方式對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期的影響(圖2)。如圖所示，僅在治療后的20月內(nèi)，腫瘤越小，患者無(wú)進(jìn)展生存期似乎越長(zhǎng)，隨著病程的推進(jìn)，腫瘤越大，越早復(fù)發(fā)，但各組間差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在治療方式比較上，僅在治療后的20月內(nèi)，手術(shù)聯(lián)合放化療或靶向治療似乎在延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期方面更有優(yōu)勢(shì)，隨著時(shí)間的進(jìn)展，單純放化療的患者，腫瘤越快復(fù)發(fā)，但各組間差別依然無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

A：腫瘤大小對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期的影響；B：不同治療方式對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期的影響.圖2 惡性病例腫瘤大小及不同治療方式對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期的影響Fig 2 The effect of tumor size and different treatments on progression-free survival in malignant cases

2 討 論

PEComa是一種罕見(jiàn)的起源于血管周圍上皮樣細(xì)胞(perivascular epithelioid cells，PEC)系的間葉性腫瘤。1992年提出PEC的概念，1996年又定義了“PEComa”[1-2]。WHO將PEComa定義為“具有PEC特征的間葉性腫瘤”，包括肝、腎、肺及其周邊組織和少見(jiàn)的非特殊類型的PEComa[3]，子宮是非特殊類型的PEComa最好發(fā)的部位之一，發(fā)病率低，而子宮體惡性者更為罕見(jiàn)。

子宮PEComa好發(fā)于子宮體肌層、漿膜下，少數(shù)發(fā)生于黏膜下、宮頸、陰道、外陰、闊韌帶、圓韌帶及卵巢等[3]，腫瘤直徑個(gè)體差異較大，腫瘤多為單發(fā),囊實(shí)性，惡性者易壞死、出血。子宮PEComa患者多為中老年女性，臨床表現(xiàn)多為異常陰道出血，月經(jīng)過(guò)多，腹痛和腹部包塊，甚至子宮破裂和腹腔出血等。影像學(xué)表現(xiàn)與PEComa的質(zhì)地、大小和局部或遠(yuǎn)端擴(kuò)散有關(guān)，無(wú)特異性改變[4]。本例患者出現(xiàn)了月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)等表現(xiàn)，術(shù)前彩超表現(xiàn)與子宮肌瘤無(wú)明顯區(qū)別，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤呈魚(yú)肉樣改變。

病理學(xué)表現(xiàn)是PEComa的主要診斷依據(jù)。大體表現(xiàn)：灰褐相間，界限清，無(wú)包膜，質(zhì)軟，常伴出血、囊性變及壞死。組織學(xué)上表現(xiàn)：PEComa中有血管、梭形或上皮樣腫瘤細(xì)胞、脂肪組織等。瘤細(xì)胞特征性地表達(dá)肌源性和黑色素細(xì)胞源性標(biāo)志物，如人黑色素瘤標(biāo)記物45(human melanoma black 45, HMB45)、平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle actin, SMA)、肌特異性肌動(dòng)蛋白(muscle-specific actin, MSA)、人黑色素瘤標(biāo)記物A(human melanoma black A, Melan-A)、小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia transcription factor, MiTF)、肌動(dòng)蛋白(Actin)，也表達(dá)肌間線蛋白(Desmin)，而上皮細(xì)胞標(biāo)志如不同分子質(zhì)量的細(xì)胞角蛋白(cytokeratin, CK)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)和S-100蛋白常呈陰性。上述各標(biāo)記物的表達(dá)在不同系列病例報(bào)道檢測(cè)結(jié)果類似[5-6]。

子宮PEComa的臨床癥狀、體征及影像學(xué)表現(xiàn)與子宮肌瘤等疾病相似，檢驗(yàn)及影像學(xué)指標(biāo)也無(wú)明顯特征性改變[4]，常被誤診為子宮肌瘤或肉瘤、附件囊腫，甚至誤診為肌瘤變性出血或附件囊腫破裂、扭轉(zhuǎn)。目前臨床診斷主要依靠病理組織學(xué)及免疫組織化學(xué)。Folpe等提出以下高危指標(biāo)：腫瘤直徑>5 cm、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、高度核異型性、核分裂>1/50個(gè)高倍鏡視野、壞死和血管浸潤(rùn);將PEComa分為3類：良性、交界性和惡性[7]。但Jennifer等認(rèn)為，診斷標(biāo)準(zhǔn)需增加TFE3及RAD51B等基因的檢測(cè)，以增加惡性腫瘤的檢出率[6]。本例術(shù)中冰凍病理懷疑為非定向子宮肌瘤，但腫瘤直徑>5 cm，瘤細(xì)胞呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，有血管侵犯，免疫組織提示HMB45陽(yáng)性，Desmin及SMA均為局部陽(yáng)性，CD34示瘤栓周圍脈管內(nèi)皮陽(yáng)性，確診為子宮體惡性PEComa。

子宮體PEComa的發(fā)病率極低，惡性病例報(bào)道更少，目前尚無(wú)明確的治療規(guī)范。目前認(rèn)為手術(shù)切除是首選的有效的治療方法，術(shù)式為全子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)，若術(shù)中考慮為交界性或惡性并向周圍浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的患者，加行腹腔根治性手術(shù)，有生育要求的良性或交界性的PEComa患者，可單純行腫瘤切除術(shù)[8]。對(duì)于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者，可行復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除[9]。部分PEComa的發(fā)生是由于結(jié)節(jié)性硬化綜合征(tuberous sclerosis complex, TSC)中TSC1/2基因失活及下游因子哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)的高表達(dá)導(dǎo)致[3]。Liu等認(rèn)為，mTOR抑制劑聯(lián)合手術(shù)治療可以延長(zhǎng)惡性PEComa的無(wú)病生存期，而與有無(wú)輔助放化療無(wú)關(guān)[5]。Gao等報(bào)道，聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑和mTOR抑制劑治療惡性PEComa有一定療效[10]。腫瘤預(yù)后可能與腫瘤大小、病理分型、治療方式甚至TFE3基因突變相關(guān)[3]。本研究利用腫瘤大小、治療方式及隨訪記錄，進(jìn)行相關(guān)腫瘤無(wú)進(jìn)展分析，在腫瘤大小方面，在疾病治療后的早期階段，腫瘤越小，患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期似乎越長(zhǎng)，而腫瘤越大則容易復(fù)發(fā)，但在整個(gè)隨訪期內(nèi)各組間差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在治療方式比較上，似乎在治療的初期，單純放化療者早復(fù)發(fā)，手術(shù)聯(lián)合放化療或靶向治療在延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期方面似乎更有優(yōu)勢(shì)，但在隨訪周期內(nèi)各組間差別依然無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果提示惡性患者腫瘤大小及治療方式可能與治療預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性，這與既往研究報(bào)道結(jié)果類似。

綜上所述，子宮體惡性PEComa是一種較為罕見(jiàn)的腫瘤，缺乏典型的臨床特點(diǎn)，診斷主要依靠病理組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)表型，治療效果差，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后不佳。臨床上應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，治療原則以手術(shù)為主，盡量考慮輔助放化療或靶向治療及多學(xué)科共同治療，可能在一定程度上提高治療效果。由于受病例數(shù)及隨訪時(shí)間的限制，未來(lái)仍需收集更多病例資料來(lái)探討子宮體惡性PEComa的臨床病理特點(diǎn)、有效治療手段及預(yù)后情況等。