白晶，孫麗，張智峰

(1濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南250022；2山東省腫瘤醫(yī)院；3 濟(jì)南市婦幼保健院；4濟(jì)南市第五人民醫(yī)院)

目前，子癇前期(PE)病因及發(fā)病機(jī)制未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PE是一種多因素、多機(jī)制及多通道導(dǎo)致的疾病；但是，其根本原因在于胎盤，孕早期胎盤淺著床，發(fā)生血管重塑障礙和缺血缺氧誘發(fā)重度PE。因此，在PE患者中，存在胎盤灌注不足，胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)異常表達(dá)[1]。PE最常累及腎臟，引起腎小球毛細(xì)血管通透性增高，尿蛋白增加等腎功能損害。研究證明，胱抑素C(Cys C)是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種組織、體液和有核細(xì)胞中，其分泌及排泄均不受任何外來因素影響[2,3]。本實(shí)驗(yàn)通過觀察兩種因子在孕晚期中血清濃度變化及相關(guān)性，探討二者與PE發(fā)病的相關(guān)性并分析預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床預(yù)測(cè)、防治PE提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)濟(jì)南市婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，選取2016年11月～2017年11月在本院門診建卡產(chǎn)檢、住院分娩的PE患者100例(子癇組)。子癇組年齡(30.47±3.21)歲，BMI為(23.74±3.95)kg/m2，均為單胎妊娠。另選取同期正常孕婦100例為對(duì)照組，年齡(30.27±4.27)歲，孕(33.58±4. 51)周，BMI為(22.50±2.81)kg/m2，均為單胎妊娠。納入標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)驗(yàn)組符合PE診斷標(biāo)準(zhǔn)，即妊娠前20周無(wú)高血壓和蛋白尿，妊娠20周后血壓≥140/90 mmHg，且尿蛋白≥300 mg/24 h或+，可伴有上腹部不適、視力模糊、頭痛等癥狀；②孕前無(wú)高血壓、心腦血管等疾??；③孕前無(wú)糖尿病、甲狀腺疾病等；④孕前無(wú)肝內(nèi)膽汁淤積、肝腎基礎(chǔ)疾病、血液系統(tǒng)疾?。虎菥鶠閱翁ト焉?，未用人工輔助生殖技術(shù)。兩組年齡、孕周、BMI具有可比性，均簽署知情同意書。

1.2 血清PLGF、Cys C檢測(cè)方法 抽取兩組孕婦空腹靜脈血4 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上層血清儲(chǔ)存在抗凝管中，置于-70 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用ELISA法檢測(cè)血清PLGF、Cys C，試劑盒購(gòu)自博源醫(yī)療，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清PLGF、Cys C水平比較 子癇組血清PLGF、Cys C分別為(196.26±100.63)、(1.08±0.33)mg/L，對(duì)照組血清PLGF、Cys C分別為(392.03±205.19)、(0.76±0.22)mg/L，兩組血清PLGF、Cys C差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

2.2 子癇組血清PLGF、Cys C水平的相關(guān)性 相關(guān)性分析顯示，子癇組血清PLGF、Cys C水平呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.71，P均<0.05)。

2.3 血清PLGF、Cys C水平診斷PE的價(jià)值 見表1。

表1 血清PLGF、Cys C單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PE的診斷價(jià)值

3 討論

PE是妊娠期高血壓疾病的一種較嚴(yán)重類型，發(fā)生在妊娠20周以后，伴有高血壓、蛋白尿、水腫及器官功能受損等表現(xiàn)。該病是一種動(dòng)態(tài)性疾病，病情可持續(xù)性進(jìn)展，可造成心、腦、肝、腎及胎盤等多臟器損害；PE可進(jìn)一步發(fā)展成子癇，導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如胎盤早剝和HELLP綜合征等，這是導(dǎo)致圍產(chǎn)期母嬰死亡和不良妊娠結(jié)局的主要原因。PE全球發(fā)病率為3%～5%，其中歐美發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率為2%～5%；在我國(guó)孕婦中，PE發(fā)病率為10%左右，占孕產(chǎn)婦死亡原因的10%～15%[4,5]。目前，PE的具體病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。研究認(rèn)為，PE發(fā)病主要與胎盤發(fā)育異常、胎盤血管生成因子大量釋放、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、代謝障礙、免疫功能紊亂、遺傳因素、炎癥反應(yīng)等方面有關(guān)。

PE基本病理生理變化為全身小血管痙攣及血管內(nèi)皮受損，胎盤灌注下降，胎盤缺血和缺氧，胎盤發(fā)育及形態(tài)受到影響。多項(xiàng)研究表明，PE的發(fā)生與胎盤缺血缺氧、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)相關(guān)因子異常存在相關(guān)性[1，6]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)具有促進(jìn)血管生成及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、減少細(xì)胞凋亡等作用[7]。PLGF屬于VEGF家族，主要存在于胎盤、心臟和肺組織中，在妊娠婦女中其主要在滋養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)。PLGF參與維持滋養(yǎng)細(xì)胞的正常功能，與內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和血管生成密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PE患者血清和胎盤組織中PLGF的表達(dá)顯著低于正常孕婦[8，9]。本研究發(fā)現(xiàn)，子癇組較對(duì)照組血清PLGF水平明顯下降，與上述研究的結(jié)論相符。

研究已證實(shí)，PE常最先累及腎臟，導(dǎo)致尿蛋白含量的升高，這可能是近端腎小管功能受損的結(jié)果。高血壓患者血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能嚴(yán)重受損，內(nèi)皮功能損傷可改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)而導(dǎo)致腎功能異常[10，11]。因此，快速診斷和早期治療PE腎損傷對(duì)于保護(hù)腎功能和預(yù)防腎損傷十分必要。Cys C是一種胱氨酸蛋白酶抑制劑，幾乎完全由腎小球?yàn)V過和重吸收并降解；其水平不受年齡、性別、炎癥等因素的影響，是反映腎小球?yàn)V過率靈敏度和特異度較高的內(nèi)源性指標(biāo)[12，13]。Cys C在監(jiān)測(cè)腎功能早期損傷的靈敏度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一些臨床傳統(tǒng)腎功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)(尿素氮、肌酐等)，可以準(zhǔn)確反映腎小球的濾過功能[14,15]。有學(xué)者認(rèn)為Cys C可替代肌酐用于評(píng)價(jià)腎功能[16,17]。大量研究顯示，PE患者在孕早期血清Cys C明顯高于正常對(duì)照組，Cys C對(duì)PE的早期診斷及監(jiān)測(cè)病情變化具有重要價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，子癇組血清CysC水平高于對(duì)照組，提示血清CysC可反映腎小球?yàn)V過率改變情況。

本研究結(jié)果顯示，子癇組血清PLGF與CysC水平呈負(fù)相關(guān)。這提示兩者共同參與PE的發(fā)生、發(fā)展，PLGF水平越低可能腎臟損害越嚴(yán)重；但是兩者參與PE發(fā)生、發(fā)展的具體機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究。另外，本研究顯示，聯(lián)合檢測(cè)血清PLGF、CysC診斷PE的特異度、準(zhǔn)確率等均高于單一指標(biāo)。因此，血清CysC及PLGF聯(lián)合檢測(cè)可提高PE診斷靈敏度，對(duì)于預(yù)測(cè)PE有重要價(jià)值。早期開展血清PLGF與CysC聯(lián)合檢測(cè)，可早期診斷PE，盡早對(duì)高危孕婦進(jìn)行干預(yù)，對(duì)減少圍產(chǎn)期母嬰不良結(jié)局的發(fā)生具有重要意義。