王進(jìn)，李智慧，沈浮，陸建平

直腸癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一。在我國，隨著人們生活習(xí)慣的改變及人口的老齡化，直腸癌發(fā)病率逐年增高，全國結(jié)直腸癌發(fā)病率及死亡率均位列第五位[1]。直腸癌患者最佳治療方案的選擇是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估是指導(dǎo)治療決策的重要依據(jù)。腫瘤的精確分期可以提示患者治療后的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，從而制定合理的治療方案，達(dá)到最佳的個(gè)體化治療策略。但目前傳統(tǒng)影像學(xué)方法一般僅在形態(tài)學(xué)上對(duì)腫瘤進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，缺乏定量評(píng)估。基于精準(zhǔn)醫(yī)療的要求，傳統(tǒng)的影像醫(yī)學(xué)模式亟待改變，必須與分子生物學(xué)、分子病理學(xué)結(jié)合，必須與新型治療模式、預(yù)后判斷和康復(fù)結(jié)合[2]。放射組學(xué)(radiomics)應(yīng)用大量的自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征化算法，將影像興趣區(qū)(region of interest，ROI)的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的、可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)，具有數(shù)據(jù)維度高、定量分析等優(yōu)點(diǎn)，可與傳統(tǒng)影像學(xué)與分子生物學(xué)、分子病理學(xué)、信息科學(xué)相整合，采用大數(shù)據(jù)分析方法將其用于影像診斷、療效評(píng)估、預(yù)后預(yù)測等，有望成為精準(zhǔn)影像醫(yī)學(xué)的重要基石[3-5]。因此本研究基于磁共振高分辨率T2WI圖像，結(jié)合影像組學(xué)的方法，希望得到直腸癌術(shù)前T分期的影像組學(xué)特征，探討基于高分辨率T2WI的影像組學(xué)方法對(duì)直腸癌特定病理特征的應(yīng)用價(jià)值，并建立和驗(yàn)證影像組學(xué)直腸癌術(shù)前診斷模型。

材料與方法

1.患者資料

回顧性分析2017年1月-2018年12月在上海長海醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)且術(shù)前行直腸高分辨率T2WI檢查的直腸癌患者的病例資料，獲取原始DICOM數(shù)據(jù)并記錄術(shù)后病理報(bào)告結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像質(zhì)量差，如明顯的偽影導(dǎo)致病灶顯示欠清，無法準(zhǔn)確勾畫VOI；②患者手術(shù)前或MRI檢查前后接受過任何的全身或局部治療。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第七版的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理診斷，記錄患者術(shù)后病理T分期，將T1～T2期分為未突破肌層組，T3～T4期分為突破肌層組。

2.檢查方法

磁共振掃描采用Siemens MAGNETOM Skyra 3T磁共振成像系統(tǒng)。所有患者檢查前4 h禁食。檢查前囑患者使用一支開塞露(20 mL甘油)清潔腸道。采用腹部相控陣線圈。掃描序列均采用常規(guī)直腸MRI及高分辨率T2WI序列。常規(guī)序列包括矢狀面T2WI脂肪抑制序列，橫軸面T1WI及增強(qiáng)掃描、DWI。高分辨T2WI為斜橫斷面，掃描平面垂直于病灶所在腸管的長軸。掃描參數(shù)：TR 4000 ms，TE 108 ms，F(xiàn)OV 18 cm，矩陣320 × 320，層厚3 mm，層間距0，層數(shù)28層，反轉(zhuǎn)角度150°，帶寬108 Hz/像素。無脂肪抑制，GRAPPA并行采集模式，加速因子為3，平均累加次數(shù)2，回波鏈長度16，掃描時(shí)長為4分10秒。

3.影像組學(xué)方法

①病灶VOI分割和特征提取:將獲取到的高分辨率T2WI原始DICOM圖像導(dǎo)入后處理平臺(tái)(大數(shù)據(jù)智能分析云平臺(tái)，慧影醫(yī)療科技有限公司，北京)，一名放射科醫(yī)師采用手動(dòng)方式在T2WI圖像上沿病變邊緣逐層勾畫興趣區(qū)(region of interest，ROI)，計(jì)算機(jī)自動(dòng)生成病灶的三維容積興趣區(qū)(volume of interest，VOI)，另一名高年資放射科醫(yī)師檢查勾畫結(jié)果。將VOI使用上述平臺(tái)自動(dòng)提取影像組學(xué)特征，分為強(qiáng)度統(tǒng)計(jì)特征(19個(gè))、形狀特征(15個(gè))、紋理特征，其中紋理特征包括灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)27個(gè)、灰度游程矩陣特征(gray level run length matrix，GLRLM)16個(gè)及灰度區(qū)域矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)16個(gè)；以及對(duì)圖像進(jìn)行對(duì)數(shù)濾波、指數(shù)濾波、平方濾波、平方根濾波、小波變換(wavelet)等8種方式處理后再提取強(qiáng)度特征和紋理特征，共1029個(gè)放射組學(xué)特征。

②特征選擇及降維:將上述獲取到的全部特征采用LASSO算法(Least absolute shrinkage and selection operator，即最小絕對(duì)收縮算子)進(jìn)行特征值降維，篩選各個(gè)特征在最佳平均最小誤差時(shí)的變量系數(shù)(圖1)，選擇對(duì)直腸癌術(shù)后T分期診斷有價(jià)值的特征。

③機(jī)器學(xué)習(xí):將特征降維所獲得的影像組學(xué)特征與術(shù)后T分期構(gòu)建支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)分類器模型。將全部樣本分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，隨機(jī)選取70%病例作為訓(xùn)練集進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)，并采用5折交叉驗(yàn)證方式進(jìn)行驗(yàn)證以得出穩(wěn)定的結(jié)果，利用剩余的30%病例作為驗(yàn)證集進(jìn)行驗(yàn)證。使用受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線下面積(area under the curve，AUC)以及敏感度和特異度評(píng)估機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測能力。

圖1 LASSO算法系數(shù)解路徑圖。

圖2 SVM分類器訓(xùn)練集ROC曲線(5折交叉驗(yàn)證)。 圖3 SVM分類器驗(yàn)證集ROC曲線。

1.臨床資料

共納入154例患者，男92例，女62例，年齡32～78歲，平均(56.5±10.2)歲，其中T1期26例，T2期41例，T3期76例，T4期11例。未突破肌層組共67例，突破肌層組共87例。經(jīng)組織病理證實(shí)直腸腺癌142例，黏液腺癌10例，印戒細(xì)胞癌2例。全部手術(shù)病例均為單發(fā)病灶，環(huán)周切緣(circumferential resection margin，CRM)均為陰性。按7:3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，其中訓(xùn)練集106例(其中未突破肌層組46例，突破肌層組60例)，驗(yàn)證集48例(其中未突破肌層組21例，突破肌層組27例)。

2.影像組學(xué)特征

本組病例共生成的VOI為154個(gè)，共提取到1029個(gè)影像組學(xué)特征。通過LASSO算法篩選后，最終得到與T分期鑒別相關(guān)的特征5個(gè):original_shape_size、waveletHLH_firstorder_medianvalue、waveletLLL_glszm_SZE、waveletLLL_glszm_SZLGE和waveletHHL_glcm_svarh。

3.分類器預(yù)測表現(xiàn)

上述5個(gè)影像組學(xué)特征與T分期構(gòu)建的SVM分類器，訓(xùn)練集的平均ROC曲線的AUC、95% CI、敏感度及特異度為0.768、0.696～0.860、73.3%和73.9%(圖2)；驗(yàn)證集的AUC、95%CI、敏感度及特異度為0.730、0.583～0.848、73.1%和66.7%(圖3)。

討 論

直腸癌的術(shù)前診斷對(duì)于臨床制定合理的個(gè)體化治療決策是尤為重要的依據(jù)，依賴于精準(zhǔn)的術(shù)前分期，包括腫瘤的浸潤深度(T分期)等反應(yīng)腫瘤侵襲性及影響預(yù)后的因素。術(shù)前推薦采用MRI進(jìn)行評(píng)估，但目前依靠傳統(tǒng)影像學(xué)方法一般僅在形態(tài)學(xué)上進(jìn)行評(píng)估，有一定的主觀性，缺乏定量評(píng)估。T2期/T3期的分期錯(cuò)誤是較為常見的，通常T3期提示較高的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，因此很多文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)T2期與T3期鑒別診斷[6]。兩者在MRI上最重要的鑒別標(biāo)準(zhǔn)是病灶是否突破固有肌層，周圍系膜脂肪是否受到侵犯，而腸周線狀或索條狀的信號(hào)因局部纖維化或炎癥也可有類似的表現(xiàn)，文獻(xiàn)認(rèn)為有時(shí)很難區(qū)分真正的腫瘤浸潤與結(jié)締組織增生性反應(yīng)[7]，因此對(duì)T2期和早期T3期腫瘤常常很難鑒別。

現(xiàn)有研究證實(shí)影像組學(xué)可以為影像診斷提供新的思路和工具[8]，影像組學(xué)(radiomics)方法是指對(duì) CT、MRI和PET等大量醫(yī)學(xué)圖像高通量的提取定量影像學(xué)特征并進(jìn)行分析，找到疾病的影像學(xué)標(biāo)識(shí)物，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)預(yù)測、診斷及預(yù)后評(píng)估等[4]。非侵入性的影像組學(xué)對(duì)于腫瘤的整體評(píng)估具有巨大的潛能，可對(duì)患者進(jìn)行無損傷和可重復(fù)性檢查[5]。目前，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)結(jié)直腸腫瘤的研究主要集中在病灶紋理特征提取、腫瘤與非腫瘤性病變的鑒別、結(jié)直腸癌術(shù)前分期、淋巴轉(zhuǎn)移評(píng)估等方面[9-12]。

本研究對(duì)154例直腸癌病變的T2WI高分辨率圖像進(jìn)行特征提取，初始共1029個(gè)特征，包含兩類特征。基于特征類：①一階統(tǒng)計(jì)量特征(first order statistic)，描述與ROI內(nèi)的體素強(qiáng)度分布有關(guān)的特征，不包含它們之間相互的空間作用。②形狀特征(shape based)，包括描述VOI大小、形態(tài)等特征，例如體積、表面積、直徑、致密度、偏心度、球形度等。③紋理特征(texture)，是描述體素空間分布強(qiáng)度等級(jí)的特征，被視為一個(gè)灰度級(jí)，是一種視覺感知的圖像局部特征的綜合，描述同質(zhì)性與異質(zhì)性之間關(guān)系，包括：灰度級(jí)共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、灰度級(jí)長度矩陣(gray level run length matrix，GLRLM)、灰度級(jí)形狀矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)和領(lǐng)域灰度差分矩陣(neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM)?；谶^濾器類：小波變換(wavelets)、拉普拉斯轉(zhuǎn)換(laplacian transforms)、平方根(square root)、平方值(square)、對(duì)數(shù)特征(logarithm)、指數(shù)特征(exponential)等，表示通過不同濾波器的變換，可以表現(xiàn)出一些原圖無法表現(xiàn)出的特征。

針對(duì)腫瘤是否侵犯突破肌層的判斷，本研究根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果將T1～T2期分為未突破肌層組，T3～T4分為突破肌層組，經(jīng)LASSO算法降維后最終得到與直腸癌T分期鑒別相關(guān)的特征5個(gè)。機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)果顯示SVM分類器驗(yàn)證集的AUC為0.730，敏感度73.1%，特異度66.7%，表明該分類器有優(yōu)秀的判斷腫瘤浸潤是否突破肌層的能力。

SVM屬于監(jiān)督式學(xué)習(xí)，在對(duì)給定的數(shù)據(jù)進(jìn)行逼近的精度與逼近函數(shù)的復(fù)雜性相結(jié)合來尋求最佳比例，以便取得最好的泛化能力。SVM算法簡單地說，就是升維和線性化。升維有可能會(huì)引起“維數(shù)災(zāi)難”，人們很少問津，但是SVM方法通過應(yīng)用核函數(shù)的展開定理巧妙地解決了因低維空間向高維空間做映射而增加計(jì)算復(fù)雜性這個(gè)難題：不需要知道非線性映射的顯式表達(dá)式；由于是在高維特征空間中建立線性學(xué)習(xí)機(jī)，所以與線性模型相比，不僅幾乎不會(huì)增加計(jì)算的復(fù)雜性，還會(huì)在某種程度上規(guī)避了“維數(shù)災(zāi)難”，這一方面核函數(shù)的展開和計(jì)算理論功不可沒。

目前文獻(xiàn)報(bào)道該模型應(yīng)用于不同類型肺腺癌的鑒別[13]、膀胱癌分級(jí)評(píng)估[14]以及前列腺癌的檢測[15]等方面?；贛RI的影像組學(xué)技術(shù)，通過提取醫(yī)學(xué)圖像中的大量影像學(xué)特征并進(jìn)行高通量數(shù)據(jù)分析，建立分類模型，不僅規(guī)避了觀察者本身對(duì)于圖像解讀的主觀偏向，還能深度挖掘并整合圖像中大量的人眼無法識(shí)別和區(qū)分的數(shù)字化信息，從而提高術(shù)前直腸癌分期的診斷效能，擁有了能夠量化分析腫瘤異質(zhì)性的能力。

本研究的局限性主要在于：第一，影像組學(xué)特征是從手動(dòng)勾畫的VOI中提取，很難避免腸壁形變對(duì)VOI產(chǎn)生的影響，且容易出現(xiàn)主觀錯(cuò)誤，這可能會(huì)影響紋理特征的準(zhǔn)確性；第二，本研究屬于回顧性研究，可能存在選擇偏倚，沒有納入部分未行手術(shù)無病理結(jié)果的患者，這導(dǎo)致建立模型的樣本量仍不夠大且分布欠均衡，需擴(kuò)大樣本量以減少數(shù)據(jù)量對(duì)模型準(zhǔn)確性的影響；第三，本研究是利用影像組學(xué)SVM模型對(duì)直腸癌的初步探索，尚未對(duì)N分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行分析，今后還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，基于磁共振高分辨T2WI的影像組學(xué)SVM模型有助于判斷腫瘤浸潤是否突破固有肌層，對(duì)直腸癌術(shù)前T分期的診斷具有價(jià)值，可以作為直腸癌術(shù)前評(píng)估的有效手段。