曲姝麗 葉翀 黃瑩

[摘要]目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)用于治療鼻唇溝加深的5種透明質(zhì)酸填充劑，Juvéderm Ultra Plus、Restylane、Perlane、 Elravie、BioHyalux的臨床療效與安全性。方法：檢索中英文電子數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的對(duì)Juvéderm Ultra Plus、Restylane、Perlane、Elravie、BioHyalux的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)。通過網(wǎng)絡(luò)Meta分析方法比較透明質(zhì)酸填充劑的相對(duì)及絕對(duì)療效。結(jié)果：共納入10篇文獻(xiàn)。Juvéderm Ultra Plus在鼻唇溝改善的維持率上顯著性的優(yōu)于Restylane[RR=2.22，95% CI：（1.25，4.00）]，Perlane[RR=4.35，95% CI：（2.44，7.69）]。Juvéderm Ultra Plus對(duì)于24周鼻唇溝評(píng)分改善的效果優(yōu)于Restylane[MD=0.19，95% CI：（-0.21，0.59）]與Elravie[MD=0.21，95% CI：（-0.56，0.98）]，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：Juvéderm Ultra Plus在針對(duì)鼻唇溝加深治療的臨床療效相對(duì)于其余幾款同類型透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品較為理想。

[關(guān)鍵詞]鼻唇溝加深;透明質(zhì)酸填充劑;臨床療效;網(wǎng)絡(luò)Meta分析;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

[中圖分類號(hào)]R622 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號(hào)]1008-6455（2019）11-0018-05

Abstract： Objective ?This study aimed to systematically evaluate the effectiveness and safety of five hyaluronic acid （HA） dermal fillers （Juvéderm Ultra Plus， Restylane， Perlane， Elravie and BioHyalux） for nasolabial folds （NLFs） improvement. Methods ?Chinese and English electronic database were searched for all RCTs evaluating the effectiveness of Juvéderm Ultra Plus， Restylane， Perlane， Elravie and BioHyalux. Network meta-analysis was used to compare the direct and indirect effectiveness these HA products. Results ?10 studies were identified. Network meta-analysis indicated that the responder rate of Juvéderm Ultra Plus was significantly better than that of Restylane [RR=2.22， 95% CI：（1.25，4.00）] and Perlane [RR=4.35， 95% CI：（2.44，7.69）]. For effectiveness of NLFs scores improvement in week 24， the results suggested that Juvéderm Ultra Plus was comparable to Restylane [MD=0.19， 95% CI：（-0.21，0.59）] and Perlane [MD=0.21， 95% CI：（-0.56，0.98）]， but no significant difference was observed. Conclusion ?When compared to other HA dermal fillers， Juvéderm Ultra Plus could be a favorable option in terms of responder rate and NLFs score improvement.

Key words： nasolabial folds; hyaluronic acid filler; clinical efficacy; network Meta-analysis; randomized controlled trial

鼻唇溝（nasolabial folds， NLFs）是頰部與鼻唇部分界的解剖標(biāo)志，隨著機(jī)體老化而逐漸加深，是中面部老化的顯著特征[1]。治療改善鼻唇溝是面中部年輕化的重要內(nèi)容，其中面部組織填充為常用的治療方法之一[2]。透明質(zhì)酸填充劑因其使用壽命長、使用方便、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)，在近十年來被廣泛應(yīng)用于面部軟組織的美化改善。如今我國已有多個(gè)來自國內(nèi)外不同品牌的透明質(zhì)酸產(chǎn)品，如BioHyalux、Restylane、Perlane、Elravie以及喬雅登系列 （Juvéderm） 等。

在選擇透明質(zhì)酸產(chǎn)品時(shí)，產(chǎn)品的即時(shí)有效性、持久性和安全性均為關(guān)鍵考量因素，上述產(chǎn)品注射填充治療鼻唇溝加深的臨床研究已有報(bào)道，對(duì)于療效評(píng)價(jià)的結(jié)論各有不同，但尚未有各類填充劑治療鼻唇溝加深療效的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。醫(yī)生和患者在選擇不同品牌的透明質(zhì)酸產(chǎn)品時(shí)沒有統(tǒng)一的參考標(biāo)準(zhǔn)。網(wǎng)絡(luò)Meta分析方法（Network Meta-analysis）是一種基于直接比較和間接比較結(jié)果比較多個(gè)干預(yù)措施的治療效果的研究方法，可以對(duì)治療同類疾病的不同干預(yù)措施進(jìn)行量化比較。本研究旨在運(yùn)用此方法，考察Juvéderm Ultra Plus、BioHyalux、Restylane、Perlane以及Elravie對(duì)鼻唇溝加深就醫(yī)者治療效果上的差異，評(píng)價(jià)各透明質(zhì)酸產(chǎn)品治療鼻唇溝加深的療效。

1 ?資料和方法

1.1 檢索策略：本次系統(tǒng)檢索了Pubmed，Cochrane圖書館，中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫，萬方數(shù)據(jù)庫，并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)也進(jìn)行檢索以避免文章缺失。檢索時(shí)間限定為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年1月，搜索語言為中文或英文。納入研究為BioHyalux，Restylane，Perlane，Elravie，Juvéderm Ultra Plus 5種透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品治療鼻唇溝加深的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為被診斷為中度（moderate）至重度（severe）鼻唇溝加深的成年就醫(yī)者;②納入研究的干預(yù)措施至少包括以下一種： Restylane， Perlane， BioHyalux， Elravie，Juvéderm Ultra Plus;③對(duì)照組可為上述干預(yù)措施或牛膠原蛋白（Zyplast）;④結(jié)局指標(biāo)包括：鼻唇溝評(píng)估分值的改變及鼻唇溝改善效果的維持率，次要結(jié)局指標(biāo)為產(chǎn)品的安全性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②干預(yù)措施不包括上述透明質(zhì)酸產(chǎn)品;③研究對(duì)象為非中度至重度鼻唇溝加深就醫(yī)者;④研究文獻(xiàn)未包括上述結(jié)局指標(biāo);⑤病例報(bào)告;⑥文獻(xiàn)綜述。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)：本次網(wǎng)絡(luò)Meta分析嚴(yán)格遵循系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報(bào)告的條目（the preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA）聲明[3]，并在PROSPERO平臺(tái)上進(jìn)行了注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為CRD42019123751。文獻(xiàn)的篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)等工作由兩名研究人員獨(dú)立完成。如果過程中遇到分歧，需安排第3名研究員參與討論后判定是否納入。文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具[4]，從七個(gè)方面評(píng)估了潛在偏倚：①隨機(jī)序列產(chǎn)生（Random sequence generation）;②是否描述正確的分配隱藏方案（Allocation concealment）;③是否實(shí)施干預(yù)過程中針對(duì)受試者的盲法（Blinding of participants and personnel）;④是否正確評(píng)估結(jié)果盲法（Blinding of outcome assessment）;⑤是否完整地報(bào)道了主要結(jié)果數(shù)據(jù)和隨訪情況（Incomplete outcome data）;⑥是否有選擇性報(bào)道（Selective reporting）;⑦其他偏倚（Other Bias）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：運(yùn)用Stata軟件（版本14.0）繪制多種干預(yù)措施比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖，在貝葉斯框架下進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析，檢驗(yàn)治療鼻唇溝加深的5種透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品以及Zyplast的干預(yù)措施效應(yīng)值。同時(shí)對(duì)處于Meta網(wǎng)絡(luò)閉環(huán)中的研究進(jìn)行了一致性檢驗(yàn)，通過Z檢驗(yàn)判定。通過累積排序曲線下面積（the surface under the cumulative ranking， SUCRA）進(jìn)行治療效果的優(yōu)勢(shì)排序，預(yù)測(cè)可能的排序的概率百分比。

2 ?結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程：通過檢索最后納入10篇文獻(xiàn)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征：納入研究的10篇文獻(xiàn)均為英文RCT[5-14]，用于評(píng)估BioHyalux，Restylane，Perlane，Elravie，Juvéderm Ultra Plus及Zyplast等治療鼻唇溝加深的療效與安全性評(píng)價(jià)。其中，5篇RCTs報(bào)道了研究終點(diǎn)時(shí)鼻唇溝評(píng)分變化以及兩方面的結(jié)局，1篇RCT單獨(dú)報(bào)道了研究終點(diǎn)鼻唇溝評(píng)分變化的結(jié)局，4篇RCT單獨(dú)報(bào)道了鼻唇溝改善在研究終點(diǎn)的維持率。在研究終點(diǎn)鼻唇溝改善維持率結(jié)局的比較網(wǎng)絡(luò)中，共有9篇文獻(xiàn)納入比較，其中413例（22.91%）為Juvéderm Ultra Plus組，537例（29.78%）為Restylane組，63例（3.49%）為Elravie組，422例（23.41%）為Zyplast組，283例（15.70%）為Perlane組，85例（4.71%）為BioHyalux組。10篇RCTs均有不良反應(yīng)發(fā)生率的報(bào)道。納入文獻(xiàn)的一般資料見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)：根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具分析表明，納入文獻(xiàn)質(zhì)量均較高，見圖2。

2.4 異質(zhì)性檢驗(yàn)：經(jīng)過不一致性檢驗(yàn)，得出閉環(huán)不一致性因子（inconsistency factors，IF）為0.58，95%置信區(qū)間為（0.00，1.19），說明閉環(huán)的一致性良好，異質(zhì)性低（I2=0.00）。

2.5 不同結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析

2.5.1 鼻唇溝評(píng)分（NLFs score）變化：6項(xiàng)研究[5，6，9-11，13]進(jìn)行了鼻唇溝評(píng)分變化結(jié)局（NLFs score）的分析。研究表明，Juvéderm Ultra Plus在24周研究終點(diǎn)時(shí)的鼻唇溝評(píng)分變化的結(jié)局顯著優(yōu)于Zyplast[MD=0.97，95% CI：（0.65，1.28）]。Juvéderm Ultra Plus對(duì)于鼻唇溝評(píng)分改善的擬合效果同時(shí)優(yōu)于Restylane[MD=0.19，95% CI：（-0.21，0.59）]與 Elravie[MD=0.21，95% CI：（-0.56，0.98）]，但研究差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖3）。將各填充劑對(duì)鼻唇溝評(píng)分改善效果進(jìn)行SUCRA排序，由高至低的概率分別為：①Juvéderm Ultra Plus（62.8%）;②Elravie（27.4%）;③Restylane（9.8%）;④Zyplast（0.0%）。

2.5.2 鼻唇溝加深改善的維持率（responder rate）：9篇RCTs[5-10，12-14]報(bào)道了從首次治療結(jié)束后24周鼻唇溝評(píng)分保持1分改善的就醫(yī)者比例（Responder rate）。根據(jù)對(duì)維持率的擬合效果分析表明，Juvéderm Ultra Plus在鼻唇溝改善的維持率上顯著性的優(yōu)于Zyplast[RR=12.50，95% CI：（7.14，20.00）]，Restylane[RR=2.22，95% CI：（1.25，4.00）]，Perlane[RR=4.35，95% CI：（2.44，7.69）]。而Juvéderm Ultra Plus與 Elravie，BioHyalux在鼻唇溝改善維持率上的比較則無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見圖4）。將鼻唇溝加深改善的維持率進(jìn)行SUCRA排序，由高至低的概率分別為： ①Juvéderm Ultra Plus（81.9%）;②Elravie（9.4%）;③BioHyalux（8.6%）;④Restylane（0.1%）;⑤Perlane（0.0%）;⑥Zyplast（0.0%）。

2.5.3 安全性評(píng)估：在納入的研究文獻(xiàn)中，有兩篇文獻(xiàn)對(duì)Juvéderm Ultra Plus與Restylane和Perlane兩種透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品的不良事件發(fā)生率進(jìn)行了描述。其中Li D（2017）[5]報(bào)道了在接受填充劑治療1個(gè)月后，使用Juvéderm Ultra Plus注射的面部疼痛、瘀青、紅腫的發(fā)生率均低于Restylane （77.0% vs 84.4%，68.0% vs 64.8%，65.6% vs 73.8%）。Goodman GJ（2011）[7]發(fā)現(xiàn)，在首次治療結(jié)束后的1、2、3d，使用Juvéderm Ultra Plus治療鼻唇溝加深的面部疼痛發(fā)生率均低于Perlane （61.3% vs 76.9%，32.1% vs 48.7%，16.5% vs 24.1%）。

3 ?討論

鼻唇溝的形成機(jī)制較為復(fù)雜，主要原因?yàn)槠つw衰老、鼻唇溝上方與下方組織結(jié)構(gòu)差別等[1]。光電類治療通過啟動(dòng)皮膚損傷修復(fù)過程，刺激細(xì)胞再生，但存在即刻效果差、起效慢、耗時(shí)長等弊端[15]。與之相比透明質(zhì)酸治療因其操作簡(jiǎn)單，起效快，即刻療效明顯且可反復(fù)使用而受到更多就醫(yī)者的青睞[2]，另外透明質(zhì)酸注射不需要進(jìn)行手術(shù)，效果立竿見影，安全，創(chuàng)傷小，幾乎不需要恢復(fù)期[15-16]。在選擇透明質(zhì)酸皮膚填充劑產(chǎn)品時(shí)，產(chǎn)品的有效性、持久性、安全性是主要的考量因素。隨著選擇使用透明質(zhì)酸治療鼻唇溝加深的就醫(yī)者數(shù)量的增加以及透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品種類的增多，更加全面地了解每項(xiàng)產(chǎn)品的優(yōu)缺點(diǎn)以及安全性成為了必要需求。

在鼻唇溝評(píng)分變化結(jié)局的比較網(wǎng)絡(luò)中，納入研究使用的量表均為5分制評(píng)價(jià)量表，其中3篇[7，12，14]使用Wrinkle Assessment Scale （WAS）量表，1篇[1]使用Allergan Nasolabial Folds Severity Scale（NLFSS）量表;2篇[10-11]使用5-point Wrinkle Severity Rating Scale （WSRS）量表。各量表的評(píng)分體系見表2。雖然3種量表的評(píng)分體系略有不同，但均為5分制量表，且本次研究的是前后量表評(píng)分的變化（Mean difference），所以認(rèn)為其對(duì)研究的標(biāo)準(zhǔn)性影響不大。

高交聯(lián)度（cross-link degree）能提高透明質(zhì)酸填充劑的穩(wěn)定性與抗降解性，內(nèi)聚力（cohesivity）有助于增強(qiáng)透明質(zhì)酸填充劑的抗變形能力支撐力和塑形能力[17]，因此具有更高交聯(lián)度和更高內(nèi)聚力的透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品（如Juvéderm Ultra Plus）的治療效果相比于其他產(chǎn)品在治療中重度面部褶皺例如鼻唇溝部位時(shí)更理想[2，18]。對(duì)于鼻唇溝加深臨床療效的持久性，除了24周的研究終點(diǎn)外，部分研究也報(bào)道了Juvéderm Ultra Plus的療效維持率在24周后仍顯著高于研究中的對(duì)照組產(chǎn)品[6，13]。而以往的一篇Meta分析[18]也表明，從結(jié)束治療到24周后的隨訪，Juvéderm Ultra Plus與其他相關(guān)透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品相比，具有更令人滿意的療效。本次研究的結(jié)果與過往研究結(jié)果[18]相比基本一致。

本研究有全面且嚴(yán)格的檢索策略，并在PROSPERO平臺(tái)上進(jìn)行了注冊(cè)。研究方法為網(wǎng)絡(luò)Meta分析，同時(shí)提供了直接與間接的證據(jù)比較，比普通Meta分析更全面可靠。本研究也存在其局限性：①本次研究產(chǎn)品的治療劑量在納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中并不統(tǒng)一，研究中所涵蓋的人群種族分布也具有一定差異;②由于納入研究數(shù)量較少，無法實(shí)施亞組分析，例如針對(duì)不同年齡、種族的人群;③在24周以后的鼻唇溝評(píng)分變化這一研究結(jié)局在大部分納入文獻(xiàn)中較少被采用或提及，導(dǎo)致能夠提取的數(shù)據(jù)較少。因此還需要更多相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，尤其是匯報(bào)長期隨訪結(jié)果的研究比較結(jié)果;④所有透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品各類不良事件的發(fā)生由于數(shù)據(jù)不全面或數(shù)據(jù)采集時(shí)間有差異，無法進(jìn)行全面系統(tǒng)的評(píng)估。

在各種透明質(zhì)酸填充劑的治療過程中，臨床有效性和安全性是臨床決策的最關(guān)鍵的因素。然而，不同品牌的透明質(zhì)酸填充劑的可及性，醫(yī)院的服務(wù)水平，醫(yī)生的技術(shù)，服務(wù)態(tài)度以及產(chǎn)品的價(jià)格和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)因素也是就醫(yī)者關(guān)注的重點(diǎn)。在產(chǎn)品的選擇上，臨床醫(yī)生需要和就醫(yī)者充分溝通，了解其不同層次的求美需求，以選擇最合適的產(chǎn)品。也期待以后的研究能從更多的維度對(duì)透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估。

4 ?結(jié)論

透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品Juvéderm Ultra Plus在針對(duì)鼻唇溝加深的臨床療效，持久性上相對(duì)于其余幾款同類型透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品更為理想。但目前國內(nèi)對(duì)于Juvéderm Ultra Plus的臨床隨機(jī)對(duì)照研究資料相對(duì)較少，可以通過設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究該產(chǎn)品對(duì)改善鼻唇溝加深的效果，也可以考慮結(jié)合醫(yī)美領(lǐng)域的特點(diǎn)，通過觀察性研究，進(jìn)一步探索產(chǎn)品在中國人群中使用的長期效果及就醫(yī)者滿意度，為臨床診療提供參考。

致謝：感謝艾爾建中國醫(yī)學(xué)部經(jīng)費(fèi)支持。

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[收稿日期]2019-04-18

本文引用格式：曲姝麗，葉翀，黃瑩，等.五種透明質(zhì)酸皮膚填充劑對(duì)鼻唇溝加深的改善：一項(xiàng)系統(tǒng)回顧與網(wǎng)絡(luò)Meta分析研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（11）：18-22.