余澤程 雒曉東 蔡巧娣 鄭春葉

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院芳村分院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州 510370

腦卒中分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，后者特指因腦組織局部供血障礙，所引起的腦組織缺血、缺氧，從而導(dǎo)致腦組織壞死、軟化的腦血管疾病。因其高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率[1-2]及多并發(fā)癥等特點(diǎn)而嚴(yán)重影響國(guó)人生活質(zhì)量。最近十幾年來，中醫(yī)、中藥在治療腦卒中方面取得了一定的進(jìn)展[3]。在臨床上，有許多關(guān)于杏芎氯化鈉注射液治療缺血性腦卒中療效與安全性的研究，但是各研究樣本量偏小、質(zhì)量不一。為此本研究系統(tǒng)全面地收集有關(guān)杏芎氯化鈉注射液治療缺血性腦卒中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 系統(tǒng)、全面地檢索各數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表過的采用杏芎氯化鈉注射液治療缺血性腦卒中的臨床RCT。

1.1.2 研究對(duì)象 研究對(duì)象滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，腦梗死、腦栓塞、腔隙性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，與全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議訂正的內(nèi)容相符[4]。②經(jīng)頭顱MRI、CT 確診；病程在14 d 以內(nèi)；沒有合并嚴(yán)重心、腎、肝及腫瘤等嚴(yán)重器質(zhì)性疾?。荒挲g、性別、病例來源不限。

1.1.3 干涉方法 試驗(yàn)組：?jiǎn)为?dú)使用杏芎氯化鈉注射液，或者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用，療程、劑量不限。對(duì)照組：抗血小板聚集，穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊調(diào)節(jié)血脂，加強(qiáng)腦循環(huán)及其他相關(guān)基礎(chǔ)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率：分為康復(fù)、效果明顯、稍有效、無用的合并數(shù)據(jù)；②神經(jīng)功能缺損量表（NFDS）評(píng)分：符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]，通過治療前后的量表評(píng)分對(duì)比，評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度是否有所改善；③Barthel 量表：用以評(píng)估腦卒中患者日?；顒?dòng)能力；④生化指標(biāo)：超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）能反映腦卒中的嚴(yán)重水平、預(yù)后等[6-9]。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①杏芎氯化鈉注射液治療急性缺血性腦卒中的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、經(jīng)驗(yàn)介紹、個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)評(píng)價(jià)等；②TCT；③文獻(xiàn)存在明顯不合理的措施。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索知網(wǎng)、PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、SinoMed 等數(shù)據(jù)庫。中文文獻(xiàn)檢索詞：“杏芎氯化鈉”“缺血性腦卒中”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”；英文文獻(xiàn)檢索詞：“Floium Ginkgo extract and Tertram Ethypyrazine sodium chloride injection”“Ischemic stroke”“RCT”等關(guān)鍵詞。搜索時(shí)限從建庫到2018 年12 月。

1.4 資料收集提取

由兩名專業(yè)人員各自搜素文獻(xiàn)，提取材料。數(shù)據(jù)提取項(xiàng)目包括文獻(xiàn)標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時(shí)間、納入研究的病例數(shù)、試驗(yàn)組和對(duì)照組使用的干預(yù)措施類型、劑量和治療、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和研究結(jié)果。所包括的研究質(zhì)量由兩名評(píng)審員獨(dú)立評(píng)估。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)者手冊(cè)5.1.0 中推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，主要內(nèi)容包括隨機(jī)序列、是否分配隱藏、盲法及不完全數(shù)據(jù)偏差、是否存在選擇性報(bào)道等數(shù)個(gè)項(xiàng)目。

1.6 數(shù)據(jù)分析與處理

利用RevMan 5.3 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。定性資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI 作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量；定量資料，則用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD），及其95%CI做效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。異質(zhì)性檢測(cè)：應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)各文獻(xiàn)異質(zhì)性較低，即I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，如異質(zhì)性高，即I2>50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 處理；運(yùn)用漏斗圖評(píng)估文獻(xiàn)潛在的發(fā)表性偏倚。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索及篩選結(jié)果

從數(shù)據(jù)庫初步檢索文獻(xiàn)102 篇，去除重復(fù)的文章35 篇，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)題目，摘要后去掉明顯不符合的文獻(xiàn)；進(jìn)一步瀏覽整篇文獻(xiàn)，排除非腦卒中的臨床實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及非RCT等文獻(xiàn)后，納入本研究的RCT 文獻(xiàn)共有9 篇。詳細(xì)文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)質(zhì)量

采用協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表，評(píng)估納入文獻(xiàn)質(zhì)量。本研究所納入的文獻(xiàn)普遍未提及隨機(jī)分配，少數(shù)文獻(xiàn)雖提及隨機(jī)兩字，但未詳細(xì)說明其具體的隨機(jī)分配方法，所有文獻(xiàn)均未提及盲法，僅趙煥東等[15]報(bào)道退出研究的情況，其缺失數(shù)據(jù)不足對(duì)效應(yīng)結(jié)果產(chǎn)生重要影響，其隨訪偏倚和報(bào)道偏倚均評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)，其余研究文獻(xiàn)中沒有關(guān)于停藥、隨訪失敗和根據(jù)結(jié)果指標(biāo)選擇性報(bào)道病例的報(bào)道。隨訪偏倚、報(bào)道偏倚均評(píng)估為不清楚，質(zhì)量評(píng)估顯示所納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較低。見圖2～3。

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 臨床療效分析

2.4.1 總有效率 共7 項(xiàng)研究[10-12，14-15，17-18]報(bào)道了總有效率，經(jīng)測(cè)驗(yàn)I2=67%，表示文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高，采納隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.11，95%CI（1.01，1.22），P=0.04]。見圖4。

2.4.2 神經(jīng)功能缺損程度改善情況 共3 項(xiàng)研究[15-16，18]報(bào)道了反映神經(jīng)功能缺損程度的NFDS 評(píng)分。經(jīng)檢測(cè)，文獻(xiàn)間異質(zhì)性高，即I2>50%，利用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組神經(jīng)功能缺損程度改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.16，95%CI（-7.23，-1.10），P=0.008]。見圖5。

2.4.3 Barthel 指數(shù)評(píng)分 共2 篇文獻(xiàn)[11，15]報(bào)道了Barthel指數(shù)評(píng)分。經(jīng)檢測(cè)到I2>50%，表明文獻(xiàn)間異質(zhì)性高，因此，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：對(duì)于評(píng)估腦卒中后患者神經(jīng)功能恢復(fù)及生活質(zhì)量水平的Barthel 指數(shù)評(píng)分方面，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.39，95%CI（-17.29，16.50），P=0.96]。見圖6。

2.4.4 生化指標(biāo) 2 項(xiàng)研究[10，13]報(bào)道了hs-CRP 指標(biāo)。經(jīng)檢驗(yàn)I2>50%，文獻(xiàn)間異質(zhì)性高，遂應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的hs-CRP 水平較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.94，95%CI（-3.38，-0.51），P=0.008]。見圖7。

2.4.5 發(fā)表偏倚 納入本研究的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚使用漏斗圖檢驗(yàn)。如圖8 所示，主觀分析顯示漏斗圖形態(tài)基本對(duì)稱，表示文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

圖4 兩組患者臨床總有效率的Meta 分析森林圖

圖5 兩組患者神經(jīng)功能缺損量表評(píng)分的Meta 分析森林圖

圖6 兩組患者Barhel 指數(shù)評(píng)分的Meta 分析森林圖

圖7 兩組患者超敏C 反應(yīng)蛋白指標(biāo)的Meta 分析森林圖

圖8 總有效率的漏斗圖

2.4.6 不良反應(yīng) 本研究納入的9 篇文獻(xiàn)，李建標(biāo)等[10]在治療過程中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組2 例失眠、1 例頭暈、3 例惡心嘔吐；對(duì)照組3 例失眠、1 例惡心嘔吐。鄭文鑫等[12]在治療過程中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組有1 例面部潮紅，對(duì)照組發(fā)生5 例頭痛、2 例低血壓。楊麗英[14]在治療過程中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組出現(xiàn)1 例面部潮紅，對(duì)照組出現(xiàn)2 例劇烈頭痛、1 例嚴(yán)重低血壓。試驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率為1.06%，對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率為1.85%。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

杏芎氯化鈉注射液屬于中藥復(fù)方制劑，其主要組分包括銀杏葉提取物及磷酸川芎嗪。銀杏葉提取物為銀杏科植物銀杏的干燥葉的提取物，其藥性平和，味甘、澀、苦，歸心經(jīng)、肺經(jīng)，它具有降血脂、降脂、擴(kuò)容抗凝、改善腦缺血、降低血液黏稠度、改善血運(yùn)等特性，同時(shí)還有預(yù)防血栓形成和促進(jìn)溶栓的功能[19]。磷酸川芎嗪是川芎嗪的衍生物之一，磷酸川芎嗪具有抗聚、擴(kuò)張血管、改善顱腦局部缺血、增加腦血流量等多種作用[20]。近年來，臨床上已經(jīng)開展許多關(guān)于杏芎氯化鈉注射液治療缺血性腦卒中的臨床療效與安全性的RCT，但各研究樣本量不一、質(zhì)量有限。為此本研究系統(tǒng)全面地收集杏芎氯化鈉注射液治療缺血性腦卒中的RCT 進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明：杏芎氯化鈉注射液總有效率、NFDS 評(píng)分方面試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組；由Barthel 指數(shù)的對(duì)比可知，在恢復(fù)卒中后患者的神經(jīng)功能和改善患者的日常生活能力方面試驗(yàn)組與對(duì)照組療效相當(dāng)；生化指標(biāo)方面，杏芎氯化鈉注射液同傳統(tǒng)藥物相比，均顯著改善hs-CRP 的血清水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不足點(diǎn)：①納入分析的文獻(xiàn)中，使用杏芎氯化鈉注射液的劑型、劑量并不完全相同，導(dǎo)致本次Meta分析中獲得的證據(jù)有所減弱。因此，需在臨床進(jìn)一步開展關(guān)于杏芎氯化鈉注射液治療缺血性腦卒中的RCT，從而對(duì)本研究的結(jié)果加以驗(yàn)證。②因納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、雙盲方法等信息不完整，納入研究質(zhì)量評(píng)分偏低，難以控制偏倚風(fēng)險(xiǎn)。③部分納入文獻(xiàn)的對(duì)照組只提及常規(guī)治療方案，未詳細(xì)描述，這可能會(huì)影響合并后數(shù)據(jù)的可靠性。④部分文章提及試驗(yàn)的不良反應(yīng)，卻未對(duì)不良反應(yīng)與用藥的關(guān)聯(lián)性之間進(jìn)行分析判斷，未能給研究治療方案的安全性提供有參考價(jià)值的數(shù)據(jù)。

本研究納入的9 篇文獻(xiàn)，有3 篇文章報(bào)道試驗(yàn)組有頭暈及面部潮紅、惡心嘔吐、失眠等變態(tài)反應(yīng)，共計(jì)8 例，這與該藥品說明書上的不良反應(yīng)相符。有研究報(bào)道，川芎嗪化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有相當(dāng)強(qiáng)的抗原性[21]，這也許是引起不良反應(yīng)的原因。本研究所納入文獻(xiàn)未報(bào)道嚴(yán)重，不可控制的不良反應(yīng)。該藥品治療缺血性腦卒中安全性好。

綜上所述，對(duì)于缺血性腦卒中，杏芎氯化鈉注射液在改善神經(jīng)功能、縮短發(fā)作時(shí)間等方面效果明顯。但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，在臨床上尚需要進(jìn)一步大樣本量、多中心、高質(zhì)量的臨床研究佐證本研究結(jié)論。