王 靜 馮同富 杜 欣 鄭 嶸 晏 源 王 燕▲

1.湖北省婦幼保健院婦科，湖北武漢 430070；2.湖北省孝感市孝南區(qū)婦幼保健院婦科，湖北孝感 432100

人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒、球形雙鏈DNA 病毒，可感染皮膚黏膜引起鱗狀上皮增殖[1]。其中HPV 感染生殖器疣占15%～20%[2]，HPV 侵犯宮頸后出現(xiàn)局部組織感染性病灶，長期、持續(xù)性感染進(jìn)而引起腫瘤性病變，如宮頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸癌[3]。近年來宮頸癌發(fā)病率呈逐年上升、年輕化趨勢，因此，預(yù)防宮頸癌的發(fā)生首先應(yīng)加強(qiáng)對HPV 感染的治療[4-5]。目前，藥物治療是宮頸HPV 感染常用的治療方法之一，如何有效確?；颊叩闹委熜Ч哂兄匾呐R床意義。

辛復(fù)寧為重組人干擾素α-2b 陰道泡騰膠囊，具有多重免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用，臨床治療宮頸HPV感染疾病效果尚好[6]，有研究指出存在復(fù)發(fā)致療效欠佳[7-8]。匹多莫德是一種免疫促進(jìn)劑，通過非特異性、特異性免疫反應(yīng)增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，臨床上已廣泛應(yīng)用于多種感染性疾病的治療[9-10]。而匹多莫德聯(lián)合辛復(fù)寧治療宮頸HPV 感染的效果有待觀察、證實(shí)。本研究擬通過前瞻性隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)觀察單獨(dú)使用辛復(fù)寧及辛復(fù)寧聯(lián)合匹多莫德對成人宮頸HPV 感染的治療效果，探討其對免疫功能的影響及療效差異，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013 年1 月～2017 年12 月湖北省婦幼保健院（以下簡稱“我院”）確診治療的宮頸HPV 感染患者100 例，按隨機(jī)分配原則分為A 組和B 組，每組50 例。A 組年齡24～57 歲，平均（40.69±10.53）歲；平均體重指數(shù)（BMI）（22.7±1.5）kg/m2；已婚41 例，未婚9 例；孕次0～6 次，平均（1.71±1.37）次；HPV 感染類型分別為16 型17 例，18 型15 例，31 型13 例，其他型5 例。B組年齡26～58 歲，平均（41.05±10.78）歲；平均BMI（22.5±1.8）kg/m2；已婚40 例，未婚10 例；孕次0～6次，平均（1.73±1.49）次；HPV 感染類型分別為16 型19 例，18 型16 例，31 型9 例，其他型6 例。兩組患者在年齡、BMI、婚姻狀況、孕次、HPV 感染類型等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①有性生活史且本次研究知情并簽署同意書；②有月經(jīng)和分泌物異常、墜脹感等臨床癥狀；③經(jīng)婦科檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等證實(shí)為宮頸HPV 陽性且TCT 未見異常者；④初次診斷并接受治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期者及1 年內(nèi)有妊娠計劃者；②有生殖道炎癥，如支原體感染、衣原體感染、淋病等，陰道炎癥，盆腔炎癥，宮頸上皮內(nèi)瘤變或?qū)m頸癌者；③心、肝、腎等重要器官疾患者；④自身免疫性疾病者；⑤其他部位惡性腫瘤患者；⑥無法隨訪者；⑧本次治療藥物過敏史；⑨1 個月內(nèi)有激素、免疫制劑、抗感染等治療史。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 A 組給予辛復(fù)寧（上海華新生物高技術(shù)有限公司，產(chǎn)品批號：201905058）。月經(jīng)干凈3 d 后每晚睡前清潔外陰，取仰臥位，將辛復(fù)寧置于陰道后穹隆接近宮頸口處，每晚1 粒，10 d 為1 個療程，經(jīng)期停用，共3 個療程。B 組在A 組的基礎(chǔ)上給予匹多莫德口服溶液（江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，產(chǎn)品批號：2019010905133），0.8 g/次，2 次/d，共60 d。治療期間注意膳食營養(yǎng)，改善營養(yǎng)不良狀況，禁止性生活、盆浴，治療結(jié)束后3 個月內(nèi)性生活使用避孕套等。

1.2.2 檢測指標(biāo)及方法 液基薄層細(xì)胞檢測（TCT），采用新柏氏液基細(xì)胞學(xué)檢測，購自豪洛捷醫(yī)療科技（北京）有限公司；采用核酸分子快速雜交技術(shù)進(jìn)行HPV基因分型，儀器購自江蘇健友醫(yī)療科技有限公司；采用DNA 擴(kuò)增儀（杭州博日科技有限公司）檢測HPV-DNA 載量；治療前后采用流式細(xì)胞儀（CytoFLEX，美國Luminex 公司）檢測血漿T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平。

1.2.3 療效評判標(biāo)準(zhǔn) 兩組按治療方案治療6 個月后來我院復(fù)查。月經(jīng)及分泌物異常、墜脹感等臨床癥狀基本消失、HPV DNA 載量<0.6×102拷貝/mL、HPV陰性、宮頸局部組織無病灶，為顯效；臨床癥狀明顯緩解、HPV DNA 載量在0.6×102～1.0×102拷貝/mL、HPV陰性、宮頸局部組織有病灶、T 細(xì)胞亞群的數(shù)目降低，為有效；臨床癥狀無緩解、HPV DNA 載量>1.0×102拷貝/mL、HPV 陽性、宮頸組織局部惡化、有早期宮頸癌表現(xiàn)如臨床陰道流血，為無效；隨訪6 個月后結(jié)合臨床表現(xiàn)和檢測HPV-DNA 載量>1.0×102拷貝/mL，為復(fù)發(fā)[11-12]。治療有效率=（顯效數(shù)+有效數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2.4 藥物不良反應(yīng)及安全性觀察 觀察A、B 兩組用藥后不良事件的發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐，發(fā)熱，皮疹，粒細(xì)胞減少，陰道灼熱，腹部墜、脹、疼感，腰酸等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

B 組治療有效率高于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較（例）

2.2 兩組治療前后血漿T 淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前，兩組血漿CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。治療后，兩組血漿CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。治療后，B 組血漿CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05）。見表2。

2.3 兩組復(fù)發(fā)率比較

A 組和B 組復(fù)發(fā)率分別為8.0%（4/50）、20.0%（10/50），B 組復(fù)發(fā)率明顯低于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.956，P <0.05）。

表2 兩組治療前后血漿T 淋巴細(xì)胞亞群比較（%，）

表2 兩組治療前后血漿T 淋巴細(xì)胞亞群比較（%，）

注：與本組治療前比較，*P <0.01

2.4 兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況（例）

3 討論

宮頸HPV 感染可引起宮頸上皮內(nèi)瘤變，甚至是宮頸癌。藥物治療是有效的方法之一，但仍有部分患者復(fù)發(fā)[13]，如何有效治療HPV 感染具有重要的臨床意義。

辛復(fù)寧屬于廣譜抗病毒藥物，可抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)免疫功能，促進(jìn)鱗狀上皮再生與修復(fù)，有效殺滅宮頸HPV，具有較好的臨床療效。但實(shí)際應(yīng)用過程中，10%～30%的患者療效不顯著或治療后復(fù)發(fā)[8，14-15]。研究表明，在宮頸HPV 感染發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中，機(jī)體免疫力起著重要作用。人體免疫功能低下時，HPV 不易被清除或滅殺，或停止治療后HPV 再次侵犯宮頸，導(dǎo)致療效不顯著或治療后復(fù)發(fā)；人體免疫功能強(qiáng)大時，90%的HPV 感染者可經(jīng)自身免疫應(yīng)答而清除[16-17]。匹多莫德是一種免疫增強(qiáng)劑，通過刺激自然免疫、體液免疫、細(xì)胞免疫發(fā)揮顯著抗菌和抗病毒活性[18-22]。因此，其可作為多種感染性疾病的輔助治療藥物，提高疾病治療的臨床效果。

本研究顯示，B 組患者治療有效率及治療后血漿CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于A 組，提示辛復(fù)寧聯(lián)合匹多莫德可有效改善患者的免疫功能，提高治療效果。這可能是由于辛復(fù)寧治療過程中，有效抑制宮頸HPV DVA 轉(zhuǎn)錄、復(fù)制，減少HPV 感染引起的局部炎性反應(yīng)及對患者宮頸組織的損傷。但其對機(jī)體免疫功能無明顯作用，部分患者HPV 未能完全清除，療效欠佳。聯(lián)合匹多莫德治療后，通過刺激自然免疫、體液免疫、細(xì)胞免疫產(chǎn)生免疫增強(qiáng)效應(yīng)，提高機(jī)體免疫能力，全面殺滅HPV 并提高治療效果。同時，本研究1 年內(nèi)隨訪發(fā)現(xiàn)B 組患者復(fù)發(fā)率明顯低于A 組，提示該療法能有效減少宮頸HPV 復(fù)發(fā)。這可能是由于辛復(fù)寧聯(lián)合匹多莫德治療，改善了機(jī)體免疫功能，促進(jìn)機(jī)體的免疫監(jiān)視、免疫防護(hù)和免疫自穩(wěn)功能。不僅可阻斷病變部位HPV 的復(fù)制及向鄰近組織細(xì)胞侵襲，還有可能在HPV 侵襲時，激活機(jī)體對HPV 的免疫應(yīng)答作用抵御HPV 再次感染，從而達(dá)到防復(fù)發(fā)的作用。此外，研究還發(fā)現(xiàn)B 組和A 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同，提示辛復(fù)寧聯(lián)合匹多莫德具有較好的安全性。可能是由于匹多莫德口服后藥物經(jīng)尿液以原型排出體外，其半衰期約1.66 h[10]，故聯(lián)合用藥不顯著增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，辛復(fù)寧聯(lián)合匹多莫德可有效改善宮頸HPV 感染患者的免疫功能，提高治療效果，且用藥安全性良好，值得臨床進(jìn)一步推廣。