呂蘭蘭 張榮榮 閆 偉 倪龍燕 彭小慧 謝世平

南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院精神二科，江蘇南京 210029

雙相情感障礙是一類既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又 有抑郁發(fā)作的嚴(yán)重慢性精神障礙，具有反復(fù)發(fā)作[1-3]及高致殘率[4]等特點。雙相障礙患者病程中有較多時間都在經(jīng)歷抑郁癥狀，很容易誤診，導(dǎo)致不恰當(dāng)治療。因此，對雙相障礙抑郁發(fā)作特點的研究將為其診斷和治療提供更多的依據(jù)。但既往研究由于納入的對象異質(zhì)性高，評估指標(biāo)不全面，未排除藥物影響等，致使目前研究結(jié)論并不一致。本研究采用認(rèn)知結(jié)合靜息態(tài)功能磁共振（MRI）比率低頻振幅的方法，對未服藥的雙相抑郁障礙患者的腦功能特點進(jìn)行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年12 月～2019 年3 月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院（以下簡稱“南京腦科醫(yī)院”）門診和住院的雙相抑郁障礙患者26 例為雙相抑郁組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（DSM-IV-TR）[5]雙相抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②漢密爾頓17 項抑郁量表（HAMD17）[6]評分≥17 分，楊氏躁狂量表（YMRS）[7]評分≤5 分者；③年齡16～45 歲；④右利手者；⑤初中及以上文化水平者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦部疾病及重大軀體疾病史；②有明確的腦外傷病史；③有物質(zhì)或藥物濫用史；④孕期及哺乳期婦女；⑤有磁共振檢查禁忌證者；⑥服藥且經(jīng)物理治療者。

對照組來自南京腦科醫(yī)院的教職工、學(xué)生及廣告招募的26 例健康人群。入組標(biāo)準(zhǔn)：①DSM-IV-TR 定式臨床訪談篩查排除精神障礙者；②年齡16～45 歲；③右利手者；④初中及以上文化水平者；⑤HAMD17 評分<7 分者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神疾病家族史；②同雙相抑郁組。兩組受試者一般人口學(xué)資料、智商及臨床癥狀比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）,具有可比性，見表1。本研究經(jīng)南京腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書，年齡<18 歲的受試者由患者本人及監(jiān)護(hù)人共同簽署知情同意書。

表1 兩組一般人口學(xué)資料、智商及臨床癥狀比較（）

表1 兩組一般人口學(xué)資料、智商及臨床癥狀比較（）

注：HAMD17：漢密爾頓17 項抑郁量表；YMRS：楊氏躁狂量表。“-”表示無數(shù)據(jù)

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集受試者的一般人口學(xué)資料及臨床資料，入組當(dāng)天由兩名副主任及以上級別的精神科醫(yī)師進(jìn)行HAMD17、YMRS 量表評估。

1.2.2 智商測試及認(rèn)知功能評估 對所有受試者進(jìn)行韋氏智力評估，運用MATRICS 共識認(rèn)知成套測試（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）進(jìn)行認(rèn)知評估。MCCB 包含9 項認(rèn)知測驗，7 個測驗屬于認(rèn)知領(lǐng)域[8]，包括①信息處理速度：連線測驗（trail making test：A，TMT-A）、數(shù)字符號編碼（brief assessment of cognitive in schizophrenia，BACS）、語義流暢性（category fluency，CF）測驗；②注意/警覺：持續(xù)操作測驗-相同配對（continuous performance test-identical pair，CPTIP）；③工作記憶：空間廣度（Wechsler memory scale，WMS）；④霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗（Hopkins verbal learning test-revised，HVLT-R）；⑤視覺學(xué)習(xí)與記憶：簡易視覺空間記憶測驗（Brief Visuospatial Memory Testrevised，BVMT-R）；⑥推理和問題解決能力：迷宮測驗（neuropsychological assessment battery，NAB）；⑦社會認(rèn)知：情緒管理（Mayer-Salovery-Caruso emotional intelligence test，MSCEIT）。最終通過MCCB 轉(zhuǎn)分軟件得到量表分。

1.2.3 MRI 數(shù)據(jù)采集 所有受試者均在南京腦科醫(yī)院放射科進(jìn)行磁共振掃描（SIEMENS 3.0T）。指導(dǎo)語：“掃描時，保持清醒、閉目、平靜呼吸、盡量不進(jìn)行任何思考活動、保持放松、頭部不動”。掃描參數(shù)：①解剖定位像圖像采集參數(shù):TR=2300 ms，TE=2.96 ms，層厚1.0 mm，掃描時間554 s。②靜息態(tài)功能圖像采集參數(shù)：TR=2500 ms，TE=30 ms，共37 層，層厚3.5 mm，掃描時間379 s。

試驗基于fMRI 數(shù)據(jù)處理助手（data processing assistant for resting-state fMRI，DPABI 軟件包），在MATLAB R2013b 上對圖像進(jìn)行預(yù)處理。預(yù)處理流程為：①去除前4 個時間點采集的圖像；②進(jìn)行時間層校正；③頭動校正，剔除頭動水平移動＞2 mm 或旋轉(zhuǎn)移動＞2°及mean FD_ Jenksion 頭動＞0.2 的受試者；⑤組織分割與空間標(biāo)準(zhǔn)化：將所有受試者的T1 結(jié)構(gòu)像配準(zhǔn)至標(biāo)準(zhǔn)空間，分割為白質(zhì)、灰質(zhì)、腦脊液；⑥去除線性漂移；⑦空間平滑：高斯核半寬全高為4 mm×4 mm×4 mm。

本研究使用比率低頻振幅（fALFF）為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)處理方法分析靜息狀態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)，流程為：①將信號在0.01～0.10 Hz 下的功率譜開方得到ALFF；②將所得ALFF 相加得到全頻段ALFF 總和值；③濾波，去除0.01～0.10 Hz 波段呼吸、心跳等高頻信號，除以ALFF總和值，得到fALFF 值[9]；⑤對全腦每個體素進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化得到zfALFF 值，進(jìn)入統(tǒng)計分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；性別比較采用χ2檢驗。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

影像學(xué)數(shù)據(jù)使用基于MATLAB 平臺的DPABI 軟件包，采用廣義線性模型內(nèi)的Two-Sample Unpaired TTest 模型對兩組zfALFF 值進(jìn)行組間分析，體素-體素置換非參檢驗（5000 次置換）進(jìn)行檢驗，無閾值簇群增強(qiáng)（Threshold free cluster enhancement，TFCE）進(jìn)行多重比較分析校正，將年齡、性別、受教育年限作為協(xié)變量參與組間比較，以P <0.005 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分析異常腦區(qū)fALFF 值與認(rèn)知功能評估數(shù)據(jù)的相關(guān)性：將顯著異常腦區(qū)的fALFF 值作為mask，TFCE 進(jìn)行多重比較分析校正，以P <0.01 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組MCCB 認(rèn)知評估比較

與對照組比較，雙相抑郁組在TMT-A、BACS、Fluency、CPT-IP、WMS、BVMT-R、NAB 測驗中分值較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P <0.05）。見表2。

2.2 兩組fALFF 值異常腦區(qū)比較

與對照組比較，雙相抑郁組fALFF 值增高腦區(qū)為左側(cè)中央后回、左側(cè)中央前回、右側(cè)中央后回、左側(cè)枕上回、左側(cè)頂下小葉、右側(cè)顳上回、右側(cè)島蓋部額下回、右側(cè)楔前葉，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P <0.005，TFCE 校正）。見表3、圖1（封三）。

表2 兩組的MCCB 認(rèn)知評估比較情況（分，）

表2 兩組的MCCB 認(rèn)知評估比較情況（分，）

注：TMT-A：連線測驗A；BACS：數(shù)字符號編碼；CF：語義流暢性測驗；CPT-IP：持續(xù)操作測驗-相同配對；WMS：空間廣度；HVLT-R：霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗；BVMT-R：視覺空間記憶測驗；NAB：迷宮測驗；MSCEIT：社會認(rèn)知

圖1 兩組fALFF 值異常腦區(qū)比較

表3 兩組fALFF 值異常腦區(qū)比較

2.3 雙相抑郁組fALFF 值異常腦區(qū)與認(rèn)知功能評估數(shù)據(jù)的相關(guān)性

結(jié)果顯示，左側(cè)中央前回區(qū)的fALFF 值與CF 測驗分值呈正相關(guān)（MNI：x=-24，y=-9，z=63；r=0.73，P <0.01，TFCE 校正）。

3 討論

本研究現(xiàn)實，與對照組比較，雙相抑郁組在信息處理速度、工作記憶、推理與問題解決、視覺學(xué)習(xí)與記憶、注意/警覺5 個認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)較差。Bo 等[10]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，雙相抑郁障礙患者7 個認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)均較差，與該研究結(jié)果相一致，同時本研究發(fā)現(xiàn)雙相抑郁障礙患者存在多個領(lǐng)域的認(rèn)知功能損害。此外，Xu 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙患者抑郁發(fā)作期在信息處理速度、工作記憶、視覺學(xué)習(xí)與記憶、言語流暢性等方面表現(xiàn)均較差，且隨訪發(fā)現(xiàn)緩解期患者仍存在兩大領(lǐng)域（信息處理速度和視覺學(xué)習(xí)與記憶）的損害。而信息處理速度可能會對幾乎所有的神經(jīng)認(rèn)知測試表現(xiàn)產(chǎn)生顯著的混雜影響，控制它可能會使其他神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域的組間差異消失[12]。推測信息處理速度可能是雙相抑郁障礙患者其他神經(jīng)認(rèn)知功能的限制性因素。與上述研究不一致的是，本研究未發(fā)現(xiàn)雙相抑郁組患者的言語記憶有顯著差異，產(chǎn)生這樣的原因可能是本研究納入的部分患者為首次抑郁發(fā)作，言語記憶損害可能不明顯。

研究發(fā)現(xiàn)，雙相抑郁障礙患者右側(cè)楔前葉、右側(cè)顳上回、左側(cè)頂下小葉、右側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)枕上回、左側(cè)中央前回和雙側(cè)中央后回fALFF 值增高，且左側(cè)中央前回fALFF 值與CF 測驗分值呈正相關(guān)。

楔前葉、顳葉、頂下小葉均為大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的重要腦區(qū)，其中，楔前葉作為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的核心樞紐，與許多高水平的認(rèn)知功能有關(guān)，如情景記憶、自我相關(guān)的信息處理、意識等各個方面[13]。既往研究發(fā)現(xiàn)雙相抑郁障礙患者右側(cè)楔前葉的ALFF 值增高[14]，提示右側(cè)楔前葉靜息態(tài)時神經(jīng)活動增高可能與雙相障礙患者的抑郁情緒及高級認(rèn)知功能有關(guān)。顳葉主要負(fù)責(zé)聽覺處理，同時參與情緒及記憶活動，已有研究表明雙相障礙患者存在顳上回腦區(qū)的功能連接異常[15]。靜息態(tài)時雙相抑郁障礙患者顳上回腦區(qū)神經(jīng)活動增強(qiáng)，推測可能與抑郁情緒及記憶功能等有關(guān)。頂下小葉被認(rèn)為與自傳體記憶有關(guān)，參與情景記憶以及自我參照的檢索，并且和情緒調(diào)節(jié)有關(guān)[16]。既往研究發(fā)現(xiàn)雙相抑郁障礙患者左側(cè)頂下小葉fALFF 值降低[17]，而本研究發(fā)現(xiàn)，雙相抑郁障礙患者左側(cè)頂下小葉fALFF 值增高，考慮不一致的原因可能與本研究入組的患者病程短且未服藥等有關(guān)。提示雙相抑郁障礙患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)在楔前葉、顳上回、頂下小葉的異常神經(jīng)活動可能與其抑郁情緒及認(rèn)知功能損害等有關(guān)。

右側(cè)島蓋部額下回作為腹外側(cè)前額葉皮層的一部分，在反應(yīng)抑制中發(fā)揮重要作用，主要負(fù)責(zé)下調(diào)負(fù)性情緒反應(yīng)、抑制不需要的信息或不恰當(dāng)?shù)男袨閇18]。提示該腦區(qū)神經(jīng)活動異?？赡芘c雙相抑郁障礙患者對負(fù)性情緒的調(diào)控障礙及認(rèn)知功能失調(diào)有關(guān)。枕葉主要和視覺功能有關(guān)，參與視覺空間的感知處理[19]，左側(cè)枕上回fALFF 值增高提示該腦區(qū)的異常神經(jīng)活動可能與雙相抑郁障礙患者的視空間處理能力下降有關(guān)。

中央前回為額葉的一部分，屬于皮質(zhì)運動區(qū)；中央后回為頂葉的一部分，屬于軀體感覺區(qū)。既往研究發(fā)現(xiàn)，雙相抑郁障礙患者右側(cè)中央前回ALFF 值增高[14,20]，且中央前回在CF 中具有重要作用[21-22]。雙相抑郁患障礙者中央前回神經(jīng)活動增強(qiáng)可能與其抑郁情緒及執(zhí)行功能等有關(guān)[23]，本研究發(fā)現(xiàn)二者呈正相關(guān)，考慮可能與患者的病程較短及某種代償機(jī)制等有關(guān)，但由于本研究樣本量相對較小，仍需在大樣本的研究中進(jìn)行驗證。

盡管靜息態(tài)功能MRI 及認(rèn)知功能在雙相抑郁障礙的研究中應(yīng)用廣泛，但將二者相結(jié)合的方法在雙相抑郁障礙的研究相對較少。本研究結(jié)合認(rèn)知功能及靜息態(tài)功能MRI 比率低頻振幅的方法發(fā)現(xiàn)，雙相抑郁障礙患者存在多個領(lǐng)域的認(rèn)知功能損害和多個腦區(qū)的神經(jīng)活動異常，且左側(cè)中央前回的異常神經(jīng)活動可能與患者的抑郁情緒及認(rèn)知功能損害有關(guān)。但本研究存在一定的局限性，樣本量相對較少且僅為橫斷面研究。因此，仍需擴(kuò)大樣本并進(jìn)行縱向研究，從而為雙相情感障礙的神經(jīng)生物學(xué)研究提供更多的證據(jù)支持。