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肝纖維化(hepatic fibrosis)或肝硬化(cirrhosis)在國際疾病分類-11(international classification of diseases, ICD-11)中為DB93.0。肝纖維化是指肝臟細胞外基質(膠原、糖蛋白、蛋白多糖等)彌漫性過度沉積和異常分布，是肝臟對慢性損傷的病理性修復反應，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過程中的關鍵步驟和影響慢性肝病預后的重要環(huán)節(jié)。肝纖維化進一步發(fā)展可引起肝小葉結構紊亂，肝細胞結節(jié)性再生，形成假小葉結構，即肝硬化，臨床上出現(xiàn)肝功能減退和門靜脈高壓表現(xiàn)。肝纖維化在組織學上是可逆的，肝硬化逆轉較為困難，但仍有少部分可逆轉[1]。

目前，肝活組織檢查(簡稱肝活檢)仍然是肝纖維化診斷的“金標準”。盡管一些血清學診斷模型、瞬時彈性成像(transient elastography, TE)等無創(chuàng)性檢測方法對肝纖維化有較高的診斷價值，但仍有待進一步完善。肝纖維化治療方面，尚無公認特異、有效的化學藥物和生物制劑。在藥物臨床研究方面，其目標人群、適應證、療程、療效判斷標準、替代指標等尚待完善和統(tǒng)一。因此，肝纖維化在診斷、治療以及藥物開發(fā)研究等方面仍有不少分歧和爭議，尚缺乏共識。2002年中華醫(yī)學會肝病學分會肝纖維化學組在曾民德、王泰玲、王寶恩等教授的組織下，制定了《肝纖維化診斷及療效評估共識》[2]，該共識對指導肝纖維化的臨床診治提供了很大的幫助。近年來，肝纖維化基礎和臨床研究及其認知方面取得不少進展，廣大臨床醫(yī)師和相關工作人員迫切需要更新相關知識，以指導臨床診療、科研和學術交流。為此，學會組織國內(nèi)本領域相關專家，對相關資料進行整理和分析，形成《肝纖維化診斷及治療共識(2019年)》，以期更好地指導臨床醫(yī)師合理診治肝纖維化。隨著肝纖維化診治研究的不斷深入，本共識將適時更新。

本共識采用推薦分級的評估、制定和評價(GRADE)系統(tǒng)，對循證醫(yī)學證據(jù)質量和共識級別進行評估(表1)[3]。在形成共識時，不僅要考慮證據(jù)質量，還應權衡干預的利弊和負擔、患者偏好和價值觀的可變性，以及資源合理利用、推薦措施的公平性和可實施性等因素。

表1 證據(jù)質量和推薦強度分級標準

一、 肝纖維化診斷和評估

(一)肝活檢組織病理學

目前，肝活檢組織病理學檢查仍是肝纖維化診斷的“金標準”。由于肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，少數(shù)病例可能會發(fā)生并發(fā)癥，如疼痛、出血、感染甚至死亡，不易被患者接受且費用較高等缺點限制了該方法的普遍應用。為進一步降低肝活檢風險，需嚴格把握適應證和禁忌證，推薦在影像學引導下行肝活檢。存在腹水、凝血功能異?；蜓“?60×109/L時，經(jīng)皮肝活檢風險較大，此時可選擇經(jīng)頸靜脈肝活檢。在組織病理學診斷方面尚存在觀察者內(nèi)和觀察者間差異。

1. 肝活檢組織病理學檢查的基本要求：組織病理學檢查是明確診斷、衡量炎癥活動度和纖維化程度以及判定藥物療效的重要依據(jù)。為避免穿刺組織太少給正確診斷帶來困難，應力求使用粗針穿刺(最好是16G)，標本長度須在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，光學顯微鏡視野下至少包括6個以上門管區(qū)。肝穿刺標本應連續(xù)切片，常規(guī)行HE染色、網(wǎng)狀纖維染色和(或)Masson三色染色，以準確判斷肝組織內(nèi)炎癥活動度、結構改變和纖維化程度，并根據(jù)需要增加免疫組化染色、病毒抗原或核酸原位雜交檢測，以及PCR、酶學、金屬含量檢測等，以進一步滿足基礎和臨床研究以及評估藥物療效的需要。病理醫(yī)師應力求對病變定性準確，程度劃分恰當，并與臨床密切結合，保證病理學診斷的準確性[4]。

2. 肝組織炎癥分級和纖維化分期：肝組織損害程度以炎癥分級(grading, G)和纖維化分期(staging, S)表示。分級系依據(jù)壞死和炎癥程度評估病變活動程度；分期系依據(jù)纖維化程度和肝硬化形成表示疾病進展情況，與病程有關，并影響治療和預后。但任何一個評分系統(tǒng)中的數(shù)字都只代表對某種病變類型的半定量評估，而非絕對定量，與界面肝炎、門管區(qū)炎癥、肝細胞損傷等不同損傷程度的界定均不呈線性相關。1981年Knodell等[5]最早提出慢性活動性肝炎的半定量評分系統(tǒng)，將分級和分期結果分別計分，獲得組織學活動指數(shù)(histological activity index, HAI)。Knodell評分系統(tǒng)的主要缺點在于將炎癥壞死和纖維化合并，但這兩種病變在組織學上并非平行發(fā)生；且HAI為加權計數(shù)，會導致計數(shù)不連貫。因此，Knodell評分系統(tǒng)目前已較少應用。目前常用的有Scheuer、METAVIR和Ishak評分系統(tǒng)。

Scheuer評分系統(tǒng)將肝纖維化分為0～4期[6]。該方法的缺陷主要在于，對于嚴格區(qū)分1期(門管區(qū)擴大)與2期(門管區(qū)周圍纖維化)部分病例有一定困難。同時，對于3期描述“纖維間隔伴小葉結構紊亂”的具體定義也不明確。

Ishak評分系統(tǒng)是Knodell評分系統(tǒng)的改良版，將肝纖維化分為0～6期[7]，是目前國際上前后病例對照研究中評估肝纖維化變化最敏感、最常用的方法。該評分系統(tǒng)可區(qū)分1、2期的“短纖維間隔”和3、4期的“完全纖維間隔形成”，還可明確分辨門管區(qū)-中央靜脈橋接纖維化和門管區(qū)-門管區(qū)橋接纖維化，但該系統(tǒng)中的定性描述語言如“少數(shù)”和“大多數(shù)”無明確定義，因而具有一定主觀性。近期國內(nèi)外學者為減少人為誤差，對Ishak評分系統(tǒng)中的“少數(shù)”和“大多數(shù)”進行了量化，“少數(shù)”是指1～3條纖維間隔，超過3條為“大多數(shù)”，并根據(jù)纖維間隔和假小葉數(shù)目進行分期。Ⅰ期：無纖維間隔；Ⅱ期：1條纖維間隔；Ⅲ期：2～3條纖維間隔；Ⅳ期：4條纖維間隔；Ⅴ期：4條或以上纖維間隔+明確1～3個假小葉；Ⅵ期：3個以上假小葉[7-8]。

METAVIR評分系統(tǒng)將肝纖維化分為0～4期[9]。該系統(tǒng)未將門管區(qū)-門管區(qū)與門管區(qū)-中央靜脈橋接纖維間隔區(qū)分分類，且對于“纖維間隔”，也未指明是否包括不完全纖維間隔和橋接纖維間隔。一般認為，完全橋接纖維化應作為明確的病理學特征，可定義為2期。

上文介紹的四個評分系統(tǒng)均為半定量性質，即作為一種數(shù)字概念僅代表某一病理學模式的分類，而非絕對定量。如某一特征的評分為2，并不等同于兩個1之和或4的一半，而僅僅是1和3之間的計數(shù)，故評分不能用于相互比較或換算。表2和表3為四個評分系統(tǒng)及其關聯(lián)性和優(yōu)缺點比較，這些評分系統(tǒng)均重視纖維間隔(橋接纖維化)的出現(xiàn)對判斷病變進程的意義[10]。組織學分期按S0～S4劃分：S0為無纖維化；S1為輕度纖維化；S2為中度纖維化；S3為進展期肝纖維化；S4為肝硬化。目前肝纖維化的臨床病理學分期診斷中，普遍注重判別有無顯著纖維化(significant fibrosis)的意義：S0-1表示無顯著纖維化；纖維間隔或橋接纖維化出現(xiàn)，即Scheuer和METAVIR≥S2或Ishak≥S3定義為顯著纖維化；Scheuer和METAVIR≥S3或Ishak≥S4定義為進展期纖維化(advanced fibrosis)。

1995年國內(nèi)學者以Scheuer評分系統(tǒng)為基礎修訂了慢性肝炎的病理學診斷標準(表4)，并廣泛應用于臨床。近期有學者提出了評估肝纖維化/肝硬化逆轉的新的病理學分類，稱為P-I-R分類，該分類對有纖維間隔(Ishak≥S3)作進一步分析，根據(jù)纖維間隔所占比例，將肝纖維化分為進展型(progressive, P)、逆轉型(regressive, R)和不確定型(indeterminate, I)三類[11]，并在此基礎上進一步提出了肝纖維化評價的新標準，即“北京標準”。該標準包含炎癥活動度、肝纖維化分期和P-I-R三部分。加入P-I-R評分不僅為評估肝纖維化的動態(tài)變化提供了依據(jù)，也有助于評估治療前后肝纖維化分期無變化者。P-I-R分類可細分出具有纖維化逆轉趨勢的患者，是對傳統(tǒng)肝纖維化分期標準的有益補充，在組織學上進一步明確了肝纖維化逆轉的定義。

表2 四種肝纖維化分期半定量評分系統(tǒng)及其關聯(lián)性

PF：門管區(qū)纖維化；P-P：門管區(qū)-門管區(qū)橋接纖維化；P-C：門管區(qū)-中央靜脈橋接纖維化；±：可有或可無

表4 慢性肝炎分級分期標準(1995年，北京)[11]

表3 四種肝纖維化評分系統(tǒng)優(yōu)缺點比較

3. 圖像分析對肝組織進行定量評估：傳統(tǒng)染色的圖像分析為計算膠原比例區(qū)(collagen proportionate area, CPA)，設備簡單，易于推廣。最近發(fā)展起來的非染色成像技術，結合數(shù)字病理學的自動量化系統(tǒng)組織圖像定量技術能對肝臟病理學圖像進行自動分析，在肝小葉特定部位提取超過100個膠原蛋白特征參數(shù)用于肝纖維化的量化評估，可為病理學專家提供精確、客觀的數(shù)據(jù)[12]。使用非染色組織纖維化成像系統(tǒng)，肝組織樣本無需染色處理，具有精確、客觀、便捷、可重復性好等優(yōu)勢?；诖思夹g建立的肝纖維化評估新方法qFibrosis可用于定量評估肝纖維化嚴重程度。qFibrosis由組織膠原蛋白的87個特征參數(shù)構建而成，具有高精確性和可重復性，可修正由觀察者自身偏差引起的誤差，優(yōu)于CPA測定方法。qFibrosis能有效區(qū)分Ishak評分系統(tǒng)所確定的S5與S6的差異，可監(jiān)測從非肝硬化到肝硬化的轉變現(xiàn)象，未來或可用于臨床肝纖維化診斷和藥物療效等的評估，有很好的應用前景。

4. 組織病理學診斷的局限性：肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，不易被患者接受，約0.3%的患者肝穿刺后發(fā)生嚴重并發(fā)癥，使其臨床應用受到限制。此外，肝纖維化的不均勻性分布常導致組織學評估錯誤[13]。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)纖維化的不均勻性較慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)明顯，這與不同區(qū)域肝實質損傷后愈合的差異有關。慢性肝病炎癥活動度病理學分級診斷的準確性一般高于纖維化分期診斷，分級診斷可僅誤差1級，而分期診斷(S3和S4)可誤差1～2期。應用METAVIR評分系統(tǒng)評估肝臟左、右葉之間的炎癥和纖維化程度，可發(fā)現(xiàn)炎癥分級至少差異1級者占24%，而纖維化分期至少差異1期者占33%[13]。傳統(tǒng)的適宜肝活檢標本長度為1.5 cm并含有4～5個門管區(qū)，但近年來此標準已普遍不被接受。應用半定量評分系統(tǒng)評估肝纖維化，標本長度應≥(2.0～2.5) cm，寬度>(1.2～1.4) mm，含有11～15個門管區(qū)。如使用METAVIR評分系統(tǒng)，標本長度應至少為2.5 cm；Ishak評分系統(tǒng)的標本長度應至少為2.0 cm，寬度為1.4 mm，含有至少11個門管區(qū)[13]。長度為2.0 cm的肝活檢標本的肝組織僅為整個肝臟的5萬分之一，標本過小可能導致纖維化分期被低估，肝硬化漏診率可達15%～30%[14]。標本長度不夠和標本破碎造成的標本錯誤是病理學診斷失敗的常見原因，由之引起的分級和分期假陰性分別占10.1%和4.5%，主要與標本過小有關；而纖維化分期的假陽性發(fā)生率為3.5%，主要與標本破碎有關[15]。活檢標本的組織學分析依賴于病理醫(yī)師的經(jīng)驗和技能，且存在主觀傾向，易產(chǎn)生觀察者內(nèi)和觀察者間差異。肝臟病理學家行纖維化分期診斷的觀察者內(nèi)一致性為60%～90%，觀察者間一致性為70%～90%[4]。

推薦意見1 肝活檢組織病理學檢查是肝纖維化診斷的金標準(A1)。肝組織標本長度須在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，在光學顯微鏡視野下至少包括6個以上門管區(qū)(B1)。

推薦意見2 臨床上肝組織炎癥和纖維化的病理學診斷采用Scheuer評分系統(tǒng)，藥物治療前后肝纖維化變化的評估采用Ishak評分系統(tǒng)(B1)。必要時應用圖像分析對肝組織進行纖維化定量評估(B2)。

(二)肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)

HVPG是肝靜脈楔壓與肝靜脈自由壓之間的差值，反映門靜脈與腔靜脈之間的壓力差。對于竇性原因導致的門靜脈高壓，HVPG可間接反映門靜脈壓力。HVPG≥10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)是診斷臨床顯著性門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension, CSPH)的金標準，提示肝硬化代償期患者發(fā)生靜脈曲張、失代償事件(靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病等)和肝細胞癌的風險升高；HVPG≥12 mm Hg是患者發(fā)生靜脈曲張出血的高危因素；HVPG≥16 mm Hg提示肝硬化門靜脈高壓患者的死亡風險升高；HVPG≥20 mm Hg提示肝硬化急性靜脈曲張出血患者的止血治療失敗率和死亡風險升高。因此，基于HVPG的肝硬化危險分層和個體化治療是目前該領域的前沿熱點[16]。此外，HVPG能反映肝臟整體結構和功能的改變，避免肝活檢的取樣誤差，可作為肝活檢的有效補充[17]。研究結果表明，HVPG與肝纖維化分期顯著相關。肝纖維化程度愈重，慢性肝病患者的HVPG值愈高，CSPH以及肝硬化失代償事件發(fā)生率也愈高。然而，HVPG對操作技術水平有一定要求，且屬于創(chuàng)傷性檢查，竇前性等不同部位、性質的病變對其測定值有影響，因此應加強HVPG的標準化檢測，重視無創(chuàng)替代技術的研發(fā)和轉化應用價值[18]。

推薦意見3 HVPG與進展期肝纖維化程度相關，是肝硬化門靜脈高壓診斷和危險分層的金標準，其標準化檢測和無創(chuàng)替代技術在肝硬化治療目標評估中具有重要價值(B1)。

(三) 血液生物化學指標

目前尚缺乏血清特異性肝纖維化診斷指標[19-20]，單一血液指標對肝纖維化評估作用有限，聯(lián)合檢測和評估可提高診斷價值。目前已對數(shù)個以血液學檢查結果為參數(shù)的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型進行了評價，部分模型診斷價值較高(表5)[21-30]。無創(chuàng)診斷模型可在一定程度上替代肝活檢，減少30%～40%的肝活檢需要。需要注意的是，這些診斷模型大多來自慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)和CHC，且只對無纖維化或有極重度纖維化的患者有診斷價值，對中間程度肝纖維化以及其他原因所致肝纖維化分期的預測價值不盡人意[31]。目前，較簡單且有臨床應用價值的無創(chuàng)診斷模型主要有APRI(APRI=AST×100/血小板)和 FIB-4[FIB-4=(年齡×AST)/(血小板×ALT1/2)][21-22]。APRI的構建源于CHC患者，成人APRI≥2預示發(fā)生肝硬化，APRI<1用于排除肝硬化，但近年研究結果顯示該指數(shù)對CHB的診斷價值并不高。FIB-4可用于CHB患者，≥3.25用于診斷METAVIR≥F3、<1.45用于排除METAVIR≥F3的診斷效能較高。

推薦意見4 目前尚缺乏準確性高的肝纖維化血液學診斷指標，F(xiàn)IB-4、APRI等對診斷有一定幫助，可減少 30%～40%的肝活檢需要(B2)。

(四)影像學評估

影像學診斷因具有無創(chuàng)、重復性高等優(yōu)勢，逐漸應用于評估肝纖維化程度。常規(guī)超聲、CT、MRI對于早期肝纖維化常無特征性發(fā)現(xiàn)，對肝纖維化的早期診斷意義不大。TE和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography, MRE)是目前無創(chuàng)性診斷和評估肝纖維化較有前景的方法[32]。聲脈沖輻射力(acoustic radiation force impulse, ARFI)彈性成像和二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elasto-graphy, 2D-SWE)尚處于臨床研究階段。

1. 超聲：傳統(tǒng)二維超聲通常通過肝臟表面和邊緣形態(tài)、肝包膜厚度、肝實質回聲、肝右葉最大斜徑、門靜脈主干和左右支內(nèi)徑、脾長徑和厚度、脾靜脈內(nèi)徑和門靜脈每分鐘血流量、膽囊壁厚度等指標/參數(shù)評估肝纖維化程度。但診斷標準紛繁復雜，以及儀器型號、醫(yī)師主觀判斷等方面的差別，使其在肝纖維化診斷方面的臨床實用性欠佳[33]。超聲造影診斷肝纖維化已取得一定進展，但僅限于重度肝纖維化、肝硬化和肝臟占位的診斷，對早期肝纖維化的診斷和分期無可靠指導意義。

2. CT和MRI：常規(guī)CT/MRI檢查包括平掃和增強掃描，可觀察肝臟形態(tài)學改變，但難以對早期肝纖維化進行定量評估，對肝硬化和肝占位有較高價值[34]。

表5 常用血清學診斷模型診斷價值

AST：天冬氨酸氨基轉移酶；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；GGT：γ-谷氨酰轉移酶；TIMP-1：組織金屬蛋白酶抑制劑-1；PⅢNP：Ⅲ型前膠原氨基端肽；BMI：體質指數(shù)；AUROC：ROC曲線下面積

推薦意見5 常規(guī)超聲、CT、MRI對于早期肝纖維化無特征性發(fā)現(xiàn)，對肝纖維化早期診斷意義不大，但有助于診斷肝硬化和發(fā)現(xiàn)肝占位(C2)。

3. 彈性成像

①TE：TE是一種較新的無創(chuàng)性肝纖維化診斷技術，通過測定肝臟彈性評估肝纖維化程度，目前已應用于臨床的是FibroScan和FibroTouch。其基本原理為利用特殊探頭震動產(chǎn)生一個瞬時低頻脈沖激勵，使肝組織產(chǎn)生瞬間位移和剪切波，跟蹤并采集剪切波可獲得組織彈性模量，通過肝臟硬度測定(liver stiffness measurement, LSM)評估肝纖維化程度。剪切波速度越大，LSM值越高，檢測區(qū)內(nèi)肝組織越硬。TE檢查需嚴格按標準程序實施，患者取仰臥位，右手置于頭后，右上肢充分外展，暴露肝右葉區(qū)肋間隙。通常取劍突水平線、右腋中線和肋骨下緣所包圍的區(qū)域為檢測區(qū)域。探頭垂直緊貼皮膚，于肋間隙選定測量位置。操作者應接受規(guī)范培訓并嚴格遵守操作規(guī)程，操作經(jīng)驗最好在500次以上；操作者不宜頻繁更換。有效檢測需滿足以下條件：同一檢測點至少成功檢測10次，檢測值四分位間距與中位數(shù)比值<0.3 。肝臟炎癥和膽紅素水平可影響LSM值。因此，患者應在血清膽紅素≤51 μmol/L的情況下，于空腹或餐后3 h接受檢測，過量飲酒者應戒酒1周后接受檢測；診斷界值的選擇需參照病因和血清ALT水平，并排除右心衰竭可能[35-37]。

在膽紅素正常、ALT<5×正常值上限(ULN)的CHB患者中，TE診斷肝硬化的ROC曲線下面積(AUROC)為0.90～0.94；確定診斷建議界值13.1～21.3 kPa，特異性0.93～0.97，陽性似然比(positive likelihood ratio, PLR)8～19；排除診斷建議界值8.4～11.6 kPa，敏感性0.90～0.98，陰性似然比(negative likelihood ratio, NLR)0.02～0.12[37-38]。診斷進展期肝纖維化(S3)的AUROC為0.87～0.94，確定診斷建議界值10.0～12.4 kPa，特異性0.92～0.98，PLR 10.5～25.5；排除診斷建議界值5.8～8.1 kPa，敏感性0.86～0.96，NLR 0.07～0.16。診斷顯著肝纖維化的AUROC為 0.82～0.86，確定診斷建議界值9.0～9.8 kPa，特異性0.95～0.97，PLR 6.4～17.3[39]。在ALT正?；颊咧?，TE診斷CHB肝硬化的AUROC 為0.96；確定診斷建議界值12.0 kPa，特異性0.95，PLR 12.9；排除診斷建議界值9.0 kPa，敏感性1.0，NLR 0；診斷進展期肝纖維化的AUROC為0.90，確定診斷建議界值9.0 kPa，特異性1.0；排除診斷建議界值6.0 kPa，敏感性0.93，NLR 0.15。鑒于CHB患者的LSM檢測受炎癥等因素影響，懷疑LSM假性升高者可考慮改日再次檢測確認。經(jīng)核苷酸類似物抗乙型肝炎病毒(HBV)治療78周后，LSM值下降提示肝臟炎癥程度明顯改善[40-41]。

推薦意見6 在CHB患者中，膽紅素正常、ALT<5×ULN的CHB患者LSM≥17.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥12.4 kPa(1×ULN

TE診斷CHC患者肝硬化的AUROC為0.90～0.97，確定診斷建議界值12.5～14.6 kPa，特異性0.85～0.95，PLR 5.1～16.6；排除診斷建議界值9.3～14.6 kPa，敏感性0.72～0.94，NLR 0.07～0.31[42-43]。診斷進展期肝纖維化的AUROC 為0.83～0.95，確定診斷建議界值8.6～9.6 kPa， 特異性0.80～0.97，PLR 3.6～21.5，不同研究建議界值的證據(jù)強度缺乏一致性；排除診斷建議界值7.3～8.6 kPa，敏感性0.94～0.80，NLR 0.07～0.2。診斷顯著肝纖維化的AUROC為 0.73～0.86，確定診斷建議界值6.8～8.8 kPa，特異性0.75～0.91，PLR 2.3～6.8，缺乏足夠證據(jù)強度確定診斷，合理診斷界值應高于9.0 kPa。

推薦意見7 CHC患者LSM≥14.6 kPa考慮肝硬化，LSM<10.0 kPa排除肝硬化；LSM<7.3 kPa排除進展期肝纖維化，目前缺乏進展期肝纖維化、顯著肝纖維化的可靠診斷界值(A1)。

幾項較大樣本研究涉及TE診斷成人非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者的肝纖維化。Cassinotto等[44]的研究因納入了肝活檢組織長度僅 10～15 mm的受試者，可能存在肝纖維化被低估、肝硬化漏診而導致診斷界值、陽性預測值、PLR降低；Siddiqui等[45]的研究中，肝活檢與TE非同步進行，時間差可長達12個月，結果顯示TE可較好地鑒別進展期與早期肝纖維化。成人NAFLD中，LSM≥15.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥11.0 kPa考慮進展期肝纖維化，LSM<10.0 kPa考慮排除肝硬化，LSM<8.0 kPa考慮排除進展期肝纖維化，LSM 處于8.0～11.0 kPa的患者需接受肝活檢明確肝纖維化狀態(tài)。涉及TE診斷酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)肝纖維化的研究均包含肝活檢組織長度10～15 mm的病例。LSM 19.7 kPa診斷肝硬化，特異性90%，PLR 9.7[46]。ALD患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，LSM<12.5 kPa排除肝硬化，LSM<9.5 kPa排除進展期肝纖維化。自身免疫性肝炎肝纖維化無創(chuàng)性診斷的meta分析中，LSM 16.0～19.0 kPa診斷肝硬化的PLR為5.1～92.3，中位數(shù)12.4 kPa排除診斷的NLR為0.14；LSM中位數(shù)10.7 kPa診斷進展期肝纖維化的PLR為7.7，中位數(shù)8.5 kPa排除診斷的NLR為0.24；LSM 9.0～11.1 kPa診斷顯著肝纖維化的PLR為14.6。建議自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值參照ALT<2×ULN的CHB標準；對于原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholan-gitis, PBC)，目前尚缺乏可靠診斷界值[47]。

推薦意見8 成人NAFLD中，LSM≥15.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥11.0 kPa考慮進展期肝纖維化，LSM<10.0 kPa考慮排除肝硬化，LSM<8.0 kPa考慮排除進展期肝纖維化；LSM處于8.0～11.0 kPa的患者需行肝活檢以明確肝纖維化狀態(tài)(B2)。ALD患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，LSM<12.5 kPa排除肝硬化，LSM<9.5 kPa排除進展期肝纖維化(C2)。自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值參照ALT<2×ULN的CHB標準；目前對于PBC尚缺乏可靠診斷界值(C2)。

②MRE：MRE是在MR技術基礎上加入應變聲波(波長)檢測系統(tǒng)，從而將組織彈性程度與MR圖像相結合的新成像技術，是近年來肝纖維化無創(chuàng)性診斷技術的研究熱點。目前研究結果表明，MRE評估肝纖維化具有很高的信度。Singh等[48]納入12項研究、697例慢性肝病患者的meta分析顯示，MRE診斷纖維化≥S1、≥S2、≥S3和S4的AUROC分別為0.84(0.76～0.92)、0.88(0.84～0.91)、0.93(0.90～0.95)和0.92(0.90～0.94)，診斷準確性不受患者性別、年齡、肥胖和肝臟炎癥活動度的影響。

與TE技術相比，MRE有其獨特的優(yōu)勢[49]：首先，MRE不受采集聲窗和檢查路徑的限制，可掃描整個肝臟，對其進行全面評估，避免了抽樣誤差；其次，實施MRE時可添加其他MRI技術對腹部臟器進行全方位、一站式檢查；再次，MRE相對不受患者腹水、肥胖等因素的影響，操作者依賴性也較低。但MRE的實施需配備額外的硬件，檢查相對耗時，檢查費用高于超聲，且尚無統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE肝彈性值，使其普及和臨床應用受到限制。

推薦意見9 MRE是目前對肝纖維化分期診斷效能較高的無創(chuàng)性評估方法，其總體診斷效能優(yōu)于TE(B1)，但尚未建立統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE肝彈性值。

二、肝纖維化治療

目前，臨床上尚無特異有效的抗肝纖維化治療方法，主要是通過治療引起肝損傷的基礎疾病緩解肝損傷和炎癥，并對肝纖維化進行防治。

(一)治療目標

肝纖維化治療旨在阻止或逆轉肝纖維化，改善肝臟功能和結構，延緩肝硬化及其失代償?shù)陌l(fā)生，改善患者生活質量，延長生存期[50-51]。

(二)治療方法

肝纖維化治療包括病因治療和抗肝纖維化治療兩個方面。

1. 病因治療：抗肝纖維化治療目前最重要的是病因治療。有效抑制和清除慢性肝炎病毒[HBV和丙型肝炎病毒(HCV)]復制、以藥物根除血吸蟲感染、解除膽汁淤積或治療相關病因、NAFLD患者控制體質量以及改善相關代謝紊亂、ALD患者戒酒、血色素沉著病患者進行放血治療、自身免疫性肝病患者應用激素和免疫抑制劑治療等，可減輕肝臟持續(xù)損傷，促進纖維化肝組織修復。

臨床上關于肝硬化患者病變消退的報道越來越多，近期臨床研究證據(jù)支持肝硬化可以逆轉的結果令人鼓舞[52]。Marcellin等[53]的開放試驗結果顯示，以替諾福韋酯治療CHB患者能實現(xiàn)肝纖維化和肝硬化的逆轉，經(jīng)5年替諾福韋酯治療后，近四分之三的基線期肝硬化慢性HBV感染患者不再有肝硬化。然而該研究樣本量較小、缺乏對照，且行第二次肝活檢的患者較少。不少文獻報道提示，一些患者雖有較好的病毒學應答，但仍有肝纖維化存在或進展，相關研究尚需進一步加強。單純抗病毒治療不能完全解決病毒性肝炎肝纖維化的問題。

盡管有效的病因治療可延緩甚至逆轉部分肝纖維化，但僅少部分患者的肝硬化可逆轉。某些肝病目前缺乏病因治療方法，如自身免疫性肝炎、PBC等自身免疫性肝病無法消除病因，某些遺傳代謝性肝病也不能對因治療。因此病因治療并不能完全治療肝纖維化，也未能改善肝纖維化患者的結局，需尋找有效的抗肝纖維化治療方法[54]。

推薦意見10 治療肝纖維化的病因是肝纖維化治療的基礎，肝纖維化/部分肝硬化患者經(jīng)病因治療后可逆轉(A1)。

2．抗肝纖維化治療：肝纖維化是肝組織對損傷的修復過程，早期對肝組織的損傷修復具有重要的防御作用。因此在肝纖維化發(fā)生的早期階段，應以病因治療和抗炎、保肝治療為主，進展期和顯著肝纖維化期以及肝硬化期需進行抗肝纖維化治療。慢性炎癥反應是纖維化形成的前提和進展的驅動力，抑制肝臟炎癥、肝細胞保護和抗氧化是抗肝纖維化的重要措施[55-56]。甘草酸類制劑為甘草的主要活性成分甘草酸和甘草甜素的衍生物，目前已發(fā)展至第四代，代表藥物為異甘草酸鎂注射液和甘草酸二銨腸溶膠囊。甘草酸類制劑具有類似糖皮質激素的非特異性抗炎作用，而無抑制免疫功能的不良反應，可改善肝臟生物化學指標、肝組織炎癥和纖維化[57]。水飛薊素是提取自水飛薊的黃酮類物質，在肝臟中具有抗炎和抗纖維化作用[58]。糖皮質激素可抑制炎癥和免疫反應，多年來用于治療自身免疫性肝炎。熊去氧膽酸具有抗炎、促進膽汁分泌和抗凋亡作用，是治療PBC的主要藥物，可改善肝纖維化[59]。奧貝膽酸也有利膽和肝細胞保護作用，可增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)脂肪代謝，發(fā)揮抗炎和抗肝纖維化作用。在NASH臨床試驗中，奧貝膽酸可明顯減輕NASH肝纖維化[60]。多烯磷脂酰膽堿具有抗氧化和抗纖維化雙重作用。ALD常與氧化應激有關，后者可導致脂質過氧化、細胞損傷、炎癥反應和纖維化，故多烯磷脂酰膽堿在ALD的治療中備受關注[61]。這些藥物在動物實驗中顯示出較好的抗肝纖維化作用，但人體研究數(shù)據(jù)有限，有待進一步深入研究[54]。

推薦意見11 目前尚無有效和公認的抗肝纖維化化學藥物或生物制劑，肝細胞保護、抗炎、抗氧化和利膽藥可能有一定的治療作用(C2)。

國內(nèi)已有一些中成藥顯示出一定的抗肝纖維化作用，并已應用于臨床治療。一些研究結果顯示中成藥可改善肝組織病理學、降低肝硬化靜脈曲張出血發(fā)生率等，臨床上廣泛使用的主要有扶正化瘀膠囊(片)[62]、安絡化纖丸[63]、復方鱉甲軟肝片[64]等。但尚需進一步加強中藥產(chǎn)品的質量控制，開展更多多中心規(guī)范臨床研究，尤其是“頭對頭”比較研究臨床結局，如肝纖維化進展、逆轉、肝硬化失代償發(fā)生和死亡等，以進一步證實其確切療效、安全性和作用特點。

推薦意見12 中醫(yī)中藥在抗肝纖維化治療方面有其獨特的功效，加強中藥質量控制并開展多中心大型臨床研究，有助于進一步確認其療效和安全性(C2)。

處于研究開發(fā)階段的抗肝纖維化治療靶點和試驗藥物很多，主要有抵抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)的血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑(如厄貝沙坦、洛沙坦)、趨化因子受體CCR2和CCR5雙重拮抗劑 (cenicriviroc)、小分子泛半胱天冬酶抑制劑(emricasan)、凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1抑制劑(selonsertib)、瘦素的天然反向調(diào)節(jié)劑脂聯(lián)素、核受體過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)的合成配體噻唑烷二酮類、胰高糖素樣肽-1類似物利拉魯肽(liraglutide)、抑制轉化生長因子-β1(TGF-β1)及其可溶性受體拮抗劑或蛋白酶(如羥尼酮)、脯氨酰羥化酶抑制劑、組織金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)抗體、松弛素(serelaxin)、內(nèi)皮素-1拮抗劑及其受體拮抗劑、賴氨酰氧化酶樣蛋白2(LOXL2)抗體(GS-6624)、肝細胞保護劑肝細胞核因子1α、4α等[54,65]。這些藥物尚處于臨床前和臨床試驗階段，期待能有良好的療效和安全性[53,65]。

三、肝纖維化治療藥物臨床開發(fā)應用

目前，抗肝纖維化藥物開發(fā)仍面臨很大的挑戰(zhàn)，主要是由于肝纖維化的形成過程和機制復雜，影響因素眾多，且個體之間存在較大差異，因此迄今尚無有效的化學藥物和生物制劑用于臨床治療。目前，臨床試驗存在的主要問題有：慢性肝病肝纖維化一般病程較長，臨床試驗不宜將生存獲益或臨床失代償事件發(fā)生減少作為臨床終點；發(fā)現(xiàn)新的藥物需時較長(8.5～14.0年)，且需大量經(jīng)濟投入；現(xiàn)有抗纖維化藥物試驗仍需肝活檢判斷療效，亟需理想的生物學標志物和影像學檢測技術用于無創(chuàng)性評估，縮短試驗間期[66-67]。

1. 抗肝纖維化藥物臨床試驗患者的選擇：確定抗纖維化治療候選者的入選標準是一個復雜的問題。NASH目前尚無有效的病因治療藥物，而正在進行中或計劃進行的大多數(shù)臨床試驗系針對NASH，選擇哪些患者參加臨床試驗，將主要由候選藥物的作用機制決定。例如，在肝硬化形成之前，抗炎藥在肝纖維化形成的中間階段可能有效，而促進基質降解的藥物在更晚期的纖維化中可能有效?；颊叻謱右矊⒒诟卫w維化進展速率和風險、肝纖維化分期和(或)纖維化含量，且需考慮患者的性別、年齡、病因、乙醇攝入量、代謝綜合征等因素。所以選擇顯著肝纖維化、進展期肝纖維化或早期肝硬化(Ishak 3～5期)患者，可能易于觀察到藥物的療效。

2. 關于基礎治療和合并用藥：在治療肝纖維化新藥的臨床研究中，需充分考慮病因治療對于抑制甚至逆轉肝纖維化進程的重要性，應以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎，并根據(jù)目前肝纖維化及其原發(fā)病規(guī)范的、公認的治療原則制訂合理的治療方案。針對病因的治療應科學、規(guī)范。同時，應充分考慮基礎治療中不同藥物或給藥方法可能給疾病帶來的不同影響。因此，在相關新藥研究中，對于目標人群、藥物、劑量以及無法耐受或產(chǎn)生耐藥后的后續(xù)治療方案等均應有明確、合理的限定，做到固定、統(tǒng)一治療方案和治療流程，以盡量消除對藥物療效分析評價可能的干擾和不利因素。研究結束后，應充分評估患者的基礎治療對療效分析的影響。一般認為目前應用的抗炎保肝藥物如甘草酸類、水飛薊素類等具有一定的抗肝纖維化作用。新藥臨床研究中，對于是否能合并使用這類藥物以及用藥時長應有明確、統(tǒng)一的規(guī)定，并應充分考慮合并使用上述藥物對新藥療效評價可能的混雜影響。同時應詳細記錄所有伴隨用藥的通用名、單次服用劑量和單位、服藥頻率和給藥途徑、開始和結束日期、給藥原因等。

推薦意見13 以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎，應選擇顯著肝纖維化、進展期肝纖維化或早期肝硬化(Ishak 3～5期)患者觀察藥物療效(B1)。

3. 對照組設置和對照藥物選擇：因目前尚無公認有效的肝纖維化治療化學藥物和生物制劑，無“陽性藥物”對照，因此臨床研究可設立安慰劑對照。

4. 療程：肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展是一個緩慢的過程，其逆轉也同樣需要較長時間，因此抗肝纖維化藥物治療的給藥周期和觀察療程應不少于12個月或更長的時間[66-67]。

推薦意見14 抗肝纖維化療程不少于12個月或更長的時間，最好設立安慰劑對照(B1)。

5. 主要指標、次要指標和相關要求：療效確證性試驗中，應以肝組織病理學改變?yōu)橹饕笜诉M行療效研究和評價。次要指標可考慮以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎，采用肝纖維化血清學相關指標以及超聲、CT、MRI、TE等檢查。進行肝組織病理學研究的病例數(shù)應符合統(tǒng)計學要求，臨床研究總病例數(shù)還應符合相應法規(guī)要求。

6. 療效評估：肝纖維化藥物療效評估最主要和重要的方法是肝活檢觀察組織病理學變化。主要療效評估可采用肝纖維化組織病理學半定量評分方法，建議采用國際公認的Ishak肝纖維化評分系統(tǒng)。治療后肝纖維化分期下降1期及以上為逆轉，增加1期及以上為進展，纖維化無變化且炎癥分級不增加為穩(wěn)定。應同時評估肝臟病理學炎癥分級、LSM值以及相關血清生化指標等。近年出現(xiàn)的肝纖維化組織病理學非染色圖像定量評估方法顯示出很好的應用前景[68]。

推薦意見15 肝纖維化藥物療效評估以肝組織病理學為主要指標，采用Ishak評分系統(tǒng)，治療后肝纖維化分期下降1期及以上為逆轉，肝纖維化增加1期及以上為進展，肝纖維化無變化且炎癥分級不增加為穩(wěn)定?？垢卫w維化治療藥物有效率可定義為逆轉與穩(wěn)定的比例(B1)。

7. 不良反應觀察：對接受了受試藥物的所有受試者都要進行安全性評價。停服受試藥物、發(fā)生不良事件、伴隨用藥以及實驗室檢查數(shù)據(jù)均應列出并加以總結。注意區(qū)別不良事件的嚴重程度和強度，研究者應對不良事件和研究藥物以及合并用藥之間可能存在的關聯(lián)作出評估。

四、未滿足的要求

1. 科學挑戰(zhàn)：對肝纖維化發(fā)病機制的認識雖然取得了很大的進步，但仍存在如下一些基本問題有待闡明：①肝臟為什么會再生？②肝纖維化和再生之間有什么聯(lián)系？隨著肝纖維化的進展，肝再生能力減弱，控制這兩種不同反應的機制和可能關聯(lián)是什么？③明顯肝纖維化和肝硬化時易發(fā)生肝細胞癌，此種關聯(lián)的潛在機制是什么？④干細胞在正常肝、肝纖維化、肝再生和肝細胞癌中各起什么作用？⑤肝纖維化與免疫之間以及肝纖維化對肝損傷的保護意義是什么？

2. 臨床挑戰(zhàn)：肝纖維化的無創(chuàng)性診斷和有效干預尚不盡人意。肝臟炎癥是肝纖維化進展的驅動力，抗炎和肝細胞保護對肝纖維化進程的作用及其地位如何？纖維化過程存在于機體各個組織器官，也是機體的抗損傷修復過程。因此，對于新藥的肝臟靶向性以及治療時機尚需積累更多證據(jù)和經(jīng)驗。肝纖維化過程有多種細胞和因子參與，單一藥物療效可能有限，可能需要聯(lián)合用藥以及嘗試多靶點治療。聯(lián)合治療首先需有證據(jù)證明方案中各組分都有一定的療效。抗肝纖維化藥物療效、纖維化進展及其程度評估仍需肝活檢病理學證據(jù)，目前尚缺乏相關無創(chuàng)性標志物和檢測方法。上述問題均是目前需努力的方向，期待新的無創(chuàng)性診斷方法和有效治療方法問世。

顧問：

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