謝 咚1,2,3* 林 玲4* 韓濤 陸璐 葉冠 張也青 安泳潼 孫明瑜

[摘要] 目的 探討胃復(fù)春對(duì)慢性萎縮性胃炎大鼠模型的防治作用。 方法 將50只Wistar大鼠根據(jù)隨機(jī)分層設(shè)計(jì)分為五組，每組10只，即正常組（N組）、模型組（M組）、胃復(fù)春高劑量組（WH組）、胃復(fù)春低劑量組（WL組）、維酶素對(duì)照組（VM組）。N組自由正常飲水飲食，其余各組給予100 mg/L甲基硝基亞硝基胍水溶液與0.3 g/L雷尼替丁飼料飼養(yǎng)，56℃ 150 g/L氯化鈉溶液與30%乙醇按照10 mL/kg交替灌胃并聯(lián)合饑飽失常法造模。造模4周后給予藥物治療，WH組和WL組分別灌胃給予胃復(fù)春1.44 g/kg與0.72 g/kg，VM組灌胃給予維酶素0.6 g/kg，N組灌胃給予生理鹽水10 mL/kg，直至處死。觀察大鼠一般情況、胃蛋白酶活力、胃組織病理變化和炎癥及凋亡相關(guān)基因mRNA變化。 結(jié)果 與M組比較，給藥組體重增長(zhǎng)有不同程度改善，WH組與WL組改善明顯;與M組比較，WH組和WL組胃蛋白酶活力有不同程度的升高（P < 0.05），WH組升高明顯（P < 0.01）;與M組比較，給藥組腺體萎縮情況有不同程度減少，與WL組和VM組比較，WH組固有層內(nèi)可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、酸性細(xì)胞浸潤(rùn)減少;與M組比較，WH組和WL組核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、Bcl-2、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、Caspase-3、Caspase-8的mRNA均顯著下調(diào)（P < 0.05或P < 0.01），WH組Bax的mRNA顯著上調(diào)（P < 0.01）。 結(jié)論 胃復(fù)春能夠增強(qiáng)胃蛋白酶活力，治療作用可能與其抑制促炎因子IL-1、TNF-α及COX-2，下調(diào)NF-κB表達(dá)，并調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 慢性萎縮性胃炎;胃復(fù)春片;抗炎;基因

[中圖分類號(hào)] R573.3+2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）09（c）-0013-06

Preventive and therapeutic effects of Weifuchun Tablets on chronic atrophic gastritis in model rats

XIE Dong1，2，3*? ?LIN Ling4*? ?HAN Tao4? ?LU Lu1，2，3? ?YE Guan5? ?ZHANG Yeqing5? ?AN Yongtong5? ?SUN Mingyu1，2，3▲

1.Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?201203， China; 2.Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases， Ministry of Education， Institute of Liver Diseases， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?201203， China; 3.Shanghai University， Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?201203， China; 4.Prescription Teaching and Research Department， Basic Medical College， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan? ?250014， China; 5.Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.，Ltd， Shanghai? ?201203， China

[Abstract] Objective To explore the preventive and therapeutic effects of Weifuchun on chronic atrophic gastritis in model rats. Methods According to random stratification design， 50 Wistar rats were divided into 5 groups， with 10 rats in each group， namely the normal group （N group）， the model group （M group）， the high-dose Weifuchun group （WH group）， the low-dose Weifuchun group （WL group）， and the Vatacoenayme control group （VM group）. N group was free to eat and drink water normal， and the other groups were fed 100 mg/L N-methyl-N1- nitro-N- nitrosoguanidine Aqueous Solution and 0.3 g/L Ranitidine feed. The rest groups were constructed by feeding with 100 mg/L N-methyl-N1-nitro-nitrosoguanidine Aqueous Solution and 0.3 g/L Ranitidine， and alternating gavage with 150 g/L sodium chloride solution at 56℃ and 30% ethanol according to the method of 10 mL/kg and combined with starvation and satiation disorder. After 4 weeks of modeling， drug therapy was given， WH group and WL group were respectively given gavage of 1.44 g/kg and 0.72 g/kg of Weifuchun， VM group was given gavage of 0.6 g/kg of Vatacoenayme， and N group was given gavage of 10 mL/kg of normal saline until death. The general situation， pepsin activity， pathological changes of gastric tissue and the changes in mRNA of genes related to inflammation and apoptosis in rats were observed. Results Compared with the M group， the weight gain of the drug group was improved to different degrees， while the WH group and WL group showed significant improvement; compared with the M group， the activity of pepsin in WH group and WL group increased to different degree （P < 0.05）， while the WH group increased significantly （P < 0.01）. Compared with the M group， the glandular atrophy in the drug group was decreased to different degrees， and compared with the WL group and VM group， the infiltration of lymphocytes， plasma cells and acid cells was decreased in the lamina propria of WH group; compared with the M group， the mRNA levels of nuclear factor-κB （NF-κB）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-1 （IL-1）， Bcl-2， cyclooxygenase-2 （COX-2）， Caspase-3 and Caspase-8 in WH group and WL group were significantly down-regulated （P < 0.05 or P < 0.01） and the mRNA level of Bax in WH group was significantly up-regulated （P < 0.01）. Conclusion Weifuchun can enhance the activity of pepsin， and its therapeutic effect may be related to the inhibition of pro-inflammatory factors IL-1， TNF-α and COX-2， the down-regulation of the expression of NF-κB， and the regulation of cell apoptosis.

[Key words] Chronic atrophic gastritis; Weifuchun Tablets; Anti-inflammation; Genes

慢性萎縮性胃炎（CAG）是由多因素所致的慢性消化系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為胃黏膜上皮和腺體萎縮，數(shù)目減少?！罢Ｎ葛つぁ獪\表性胃炎—萎縮性胃炎—小腸型腸上皮化生—大腸型腸上皮化生—異型增生（中重度）—胃癌（腸型）”是較認(rèn)可的胃癌發(fā)生模式[1]。中國(guó)作為胃癌高發(fā)國(guó)家，CAG的發(fā)病率和死亡率在中國(guó)惡性腫瘤中占第2位，胃癌死亡人數(shù)占全球胃癌死亡人數(shù)的45%[2]。以胃黏膜病變程度作為危險(xiǎn)因素，CAG進(jìn)展為胃癌的發(fā)病率為4.41%[3]，可見減緩此發(fā)病模式具有重要的意義。然而目前西藥主要采用對(duì)癥治療，如抑酸、增強(qiáng)胃動(dòng)力等，尚缺乏防治胃癌前狀態(tài)的有效藥物。

胃復(fù)春片由人參、香茶菜、炒枳殼三味藥組成?！秳e錄》中指人參“療腸胃中冷……調(diào)中”，人參皂苷作為人參主要成分聯(lián)合化療藥物的使用能延長(zhǎng)胃癌患者生存時(shí)間，改善化療藥物耐藥[4]，抑制體外胃癌細(xì)胞增殖[5];在《日華子本草》中枳殼可“健脾開胃……止嘔逆”，枳殼益胃湯可明顯改善陰虛津虧所致的消化癥狀[6]，枳殼中的檸檬烯和柚皮苷可增加胃排空功能，促進(jìn)腸蠕動(dòng)[7]。《寧夏中草藥手冊(cè)》載：“香茶菜清熱解毒，健脾，活血?！毖芯孔C明胃復(fù)春片單獨(dú)或與西藥聯(lián)合使用對(duì)胃相關(guān)疾病如CAG及胃癌癌前病變均有良好的治療作用[8-10]。

本實(shí)驗(yàn)采用甲基硝基亞硝基胍（MNNG）聯(lián)合饑飽失常造模法[11]誘導(dǎo)大鼠CAG模型，觀察胃復(fù)春片對(duì)于CAG模型大鼠一般情況、胃組織病理、胃組織蛋白酶及相關(guān)基因的影響，以探索其可能的作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)雄性Wistar大鼠50只，7周齡，體重（171±10）g，來自上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。動(dòng)物許可證號(hào)：SYXK滬2014-008，倫理編號(hào)：PZSHUTCM1903 9006，上海中醫(yī)藥大學(xué)審查;在12 h明暗交替、濕溫適宜恒定的環(huán)境中飼養(yǎng)并造模觀察。

1.2 藥物與試劑

胃復(fù)春片由杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司提供，生產(chǎn)批號(hào)：Z2004003，規(guī)格0.359 g/片;維酶素片購(gòu)自新鄉(xiāng)恒久遠(yuǎn)藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H41024448;胃蛋白酶試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所，生產(chǎn)批號(hào)：20181010。MNNG購(gòu)自梯希愛上?；晒I(yè)發(fā)展有限公司，貨號(hào)：M0527;鹽酸雷尼替丁膠囊購(gòu)自浙江康恩貝制藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：10845267484;TOYOBO RNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（貨號(hào)：766300）、TOYOBO擴(kuò)增試劑盒（貨號(hào)：762800）購(gòu)自東洋紡（上海）生物科技有限公司。引物β-actin、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-8、白細(xì)胞介素1（IL-1）、環(huán)氧合酶2（COX-2）由上海冠春生物科技有限公司（bioTNT）設(shè)計(jì)。不同基因的引物序列見表1。

1.3 方法

1.3.1 動(dòng)物模型制備及給藥

適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d后按體重分層隨機(jī)設(shè)計(jì)分組，每組10只，分為正常組（N組）、模型組（M組）、胃復(fù)春高劑量組（WH組）、胃復(fù)春低劑量組（WL組）、維酶素對(duì)照組（VM組）。N組自由正常飲水飲食，其余各組大鼠進(jìn)行模型制備，造模方法如下：每日自由飲用100 mg/L MNNG水溶液（避光）;進(jìn)食含0.3 g/L雷尼替丁的純鼠飼料;以3 d為1個(gè)造模循環(huán)，第1天用56℃ 150 g/L的氯化鈉液按照10 mL/kg灌胃;第2天撤飼料禁食不禁飲，模仿饑飽失常;第3天用30%乙醇按照10 mL/kg灌胃。進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，隨機(jī)選取1～2只大鼠進(jìn)行胃組織病理切片制作確認(rèn)造模是否成功，并連續(xù)造模直至處死。第5周起各治療組每天給予藥物干預(yù)灌胃，WH組和WL組分別灌胃給予胃復(fù)春1.44 g/kg與0.72 g/kg，VM組灌胃給予維酶素0.6 g/kg，N組灌胃給予生理鹽水10 mL/kg，第8周末禁食12 h后取材。

1.3.2 樣本的采集及處理

3%戊巴比妥鈉按照2 mL/kg腹腔注射麻醉。打開腹腔，距離幽門上和賁門下各1 cm處切開取全胃。沿胃大彎剪開，生理鹽水清洗胃殘留內(nèi)容物，濾紙吸干，觀察胃黏膜質(zhì)地、顏色、形態(tài)等情況。后將全胃等分為四等分，同取左下部分1 cm×1 cm胃組織1塊，10%中性甲醛充分固定，脫水石蠟包埋并切片，然后進(jìn)行蘇木精-伊紅染色（HE染色），觀察胃組織的病理學(xué)變化。剩余胃組織于-80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3.3觀察方法

1.3.3.1 一般情況? 大鼠的毛色、體重、進(jìn)食量、自主活動(dòng)及糞便質(zhì)地等。

1.3.3.2 生化指標(biāo)? 胃蛋白酶檢測(cè)，按照南京建成生物工程研究所的試劑盒說明書進(jìn)行測(cè)定。

1.3.3.3 組織病理? “1.3.2”取材所成切片用二甲苯脫蠟，高濃度至低濃度梯度的酒精清洗脫水，進(jìn)行HE染色，中性樹膠封片，100×高倍鏡下觀察胃黏膜上皮排列情況，有無炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，有無潰瘍形成，有無腺體萎縮減少，有無基地膜增厚，有無異型增生。

1.3.3.4 RT-PCR法對(duì)胃組織相關(guān)基因的影響? 用Trizol一步法提取胃組織RNA，計(jì)算RNA濃度。以RNA為模板，按照ITOYOBO RNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明逆轉(zhuǎn)錄合成為cDNA。以cDNA為模板，使用SYBR Green qPCR按照TOYOBO擴(kuò)增試劑盒的說明進(jìn)行擴(kuò)增。即MIX 10 μL體系（MIX 5 μL，上游引物1 μL，下游引物1 μL，樣本含量1 μL，焦碳酸二乙酯2 μL）。RT-PCR以空白對(duì)照組樣本的β-actin為對(duì)照，按照45個(gè)循環(huán)，50℃ 2 min→95℃ 1 min→95℃ 15 s→60℃ 1 min→95℃ 15 s→60℃ 1 min為反應(yīng)條件。計(jì)算2-△△Ct檢測(cè)待測(cè)樣本基因相對(duì)N組基因的表達(dá)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

N組大鼠自主活動(dòng)靈敏，飲食量正常，毛色均勻，無斑禿脫毛，糞便成型。M組大鼠精神激惹，饑飽失常，進(jìn)食階段食量增加，糞便不成形，毛色暗淡，出現(xiàn)脫毛，體重增長(zhǎng)遲緩。與M組比較，給藥后WH、WL、VM組大鼠精神毛色、糞便質(zhì)地等情況有明顯改善，與M組比較，給藥組體重增長(zhǎng)有不同程度改善，WH組與WL組改善明顯。見圖1。

2.2 胃蛋白酶檢測(cè)結(jié)果

與N組比較，M組胃蛋白酶活力明顯下降（P < 0.01）。與M組比較，給藥組胃蛋白酶活力有不同程度升高（P < 0.05或P < 0.01），WH組增高明顯（P < 0.01）。見圖2。

2.3 胃組織病理結(jié)果

N組大鼠胃黏膜表面光滑，結(jié)構(gòu)層次完整，上皮細(xì)胞排列緊密，無明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。與N組比較，M組胃黏膜上皮固有腺體萎縮，數(shù)量減少，黏膜基底增厚，黏膜排列疏松紊亂，固有層內(nèi)見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集。與M組比較，給藥組黏膜排列輕微紊亂，腺體萎縮情況有不同程度減少。與WL組和VM組比較，WH組腺體萎縮減少，固有層內(nèi)可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、酸性細(xì)胞浸潤(rùn)減少。見圖3。

2.4 胃組織相關(guān)基因mRNA的表達(dá)

與N組比較，M組IL-1、TNF-α、COX-2、NF-κB、Caspase-3、Caspase-8和Bcl-2的mRNA表達(dá)均明顯上調(diào)（P < 0.05或P < 0.01），Bax mRNA表達(dá)下調(diào)（P < 0.01）。與M組比較，WH組IL-1、TNF-α、COX-2、NK-κB、Caspase-3、Caspase-8、Bcl-2的mRNA表達(dá)均明顯下調(diào)（P < 0.01），Bax mRNA表達(dá)上調(diào)（P < 0.01）。見圖4。

3 討論

CAG發(fā)生時(shí)，胃腺體的萎縮使得主細(xì)胞減少，分泌胃蛋白酶原能力下降，胃酸刺激后胃蛋白酶隨之活力下降。對(duì)于CAG伴或不伴腸化生的患者，胃蛋白酶原Ⅰ常降低[12]。本研究結(jié)果提示胃復(fù)春可以提高蛋白酶活力。

炎癥與腫瘤密切相關(guān)[13]，持久的炎性反應(yīng)可以引起原癌基因活化和抑癌基因失活[14]，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。從CAG進(jìn)展到胃癌，炎性因子如TNF-α、IL-1、COX-2等作用不容忽視。CAG患者中IL-1β和TNF-α水平高于慢性淺表性胃炎患者[15-16];COX-2在胃黏膜不典型增生和胃癌中均升高[17]。NF-κB作為一種細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子，參與機(jī)體炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和腫瘤增殖等多種過程。近年來，有關(guān)在CAG中NF-κB轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的角色也引起研究者的重視[18]。炎性因子能夠刺激NF-κB活化，啟動(dòng)某些基因的轉(zhuǎn)錄，從而上調(diào)某些靶基因的表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春可能通過NF-κB通路抑制TNF-α、IL-1、COX-2等基因表達(dá)。

此外，Caspase依賴的細(xì)胞凋亡途徑可能是胃癌疾病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)之一。正常細(xì)胞凋亡受到抑制，異常增生不能清除而積聚，使得CAG進(jìn)展到胃癌。Casepase相關(guān)蛋白作為參與細(xì)胞凋亡的主要因子[19]，可通過Casepase級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與細(xì)胞凋亡。Caspase-8啟動(dòng)凋亡發(fā)生，Caspase-3選擇性裂解底物執(zhí)行細(xì)胞凋亡程序[20]。Bcl-2阻斷上游Caspase的激活而抑制凋亡，Bax使細(xì)胞色素C通過線粒體膜激活Caspase-9蛋白，進(jìn)而進(jìn)一步激活Caspase-3引起細(xì)胞凋亡[21]。Bcl-2家族在細(xì)胞凋亡線粒體途徑扮演著重要角色。Bax作為促凋亡基因，Bcl-2作為抑凋亡基因，兩者形成二聚體。胃癌細(xì)胞的抑制可能與Bcl-2表達(dá)下調(diào)及Bax表達(dá)上調(diào)有關(guān)[22]。CAG的發(fā)生可能與Bax和Bcl-2的調(diào)節(jié)有關(guān)[23-26]。CAG模型中Caspase-3、Caspase-8和Bcl-2表達(dá)升高，Bax表達(dá)下降。胃復(fù)春可能通過抑制Caspase-3、Caspase-8和Bcl-2表達(dá)，并升高Bax表達(dá)阻止病情進(jìn)展。胃復(fù)春可能通過增強(qiáng)胃蛋白酶活力，抑制促炎因子IL-1、TNF-α及COX-2的表達(dá)，下調(diào)NF-κB的表達(dá)和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡來治療CAG。

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（收稿日期：2019-2-28? 本文編輯：張瑜杰）