張晗　陳志會(huì)　鞠傳余　李雪峰　韓鵬飛

[摘要]可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）都可作為急性心肌梗死（AMI）患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可以預(yù)測(cè)AMI患者的主要不良心血管事件，包括心肌梗死再入院、梗死后心力衰竭、心血管死亡等。但是NT-proBNP易受臨床因素如年齡、性別及心肌梗死史等的影響，而sST2能獨(dú)立于這些臨床因素。研究顯示，多生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)后價(jià)值往往比單生物標(biāo)志物檢測(cè)的預(yù)后價(jià)值要高，sST2和NT-proBNP之間有相互補(bǔ)充的作用，兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AMI患者預(yù)后評(píng)估更具優(yōu)越性。本文對(duì)sST2、NT-proBNP以及兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AMI患者預(yù)后的臨床價(jià)值作一綜述。

[關(guān)鍵詞]可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白;氨基末端腦鈉肽前體;急性心肌梗死;預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)] R542.22 ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）9（b）-0028-05

Advances in research on prognostic indicators of acute myocardial infarction

ZHANG Han1? ?CHEN Zhi-hui2? ?JU Chuan-yu3? ?LI Xue-feng4? ?HAN Peng-fei3

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指冠狀動(dòng)脈急性閉塞，血流中斷，所引起的局部心肌的缺血性壞死，臨床表現(xiàn)可有持久的胸骨后疼痛、休克、心律失常和心力衰竭，并有血清心肌酶增高以及心電圖的改變，具有較高的發(fā)病率和死亡率。AMI系由于冠狀動(dòng)脈硬化管腔內(nèi)形成粥樣斑塊，斑塊破裂后使血管中纖維蛋白原水平升高，促使血小板聚集形成血栓堵塞血管，最終血液阻滯導(dǎo)致心肌缺血或壞死[1]。AMI起病急、病情發(fā)展迅速，發(fā)病率和死亡率一直居高不下。雖然當(dāng)今醫(yī)療手段不斷進(jìn)步，急性溶栓治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）及冠脈搭橋等多種治療措施被廣泛應(yīng)用于臨床，但AMI患者預(yù)后并不樂(lè)觀，因此，如何對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行早期診斷、危險(xiǎn)分層，指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后一直是臨床研究的關(guān)注點(diǎn)。

1可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2）在AMI中的研究

1.1 sST2的生理機(jī)制

生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）屬于白介素-1（interleukin-1，IL-1）受體家族成員，包括sST2和跨膜型ST2（ST2L）兩種。2005年，Schmitz等[2]發(fā)現(xiàn)白介素-33（interleukin-33，IL-33）是ST2的配體。IL-33/ST2L通路在心肌應(yīng)激時(shí)發(fā)揮作用，是一種防御性反應(yīng)。IL-33和ST2L之間的相互作用已被證明具有心臟保護(hù)作用，當(dāng)sST2濃度升高時(shí)，作為“IL-33”的“誘餌”受體會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地與IL-33結(jié)合而阻斷IL-33/ST2L通路，從而消除其心臟保護(hù)作用，導(dǎo)致心臟肥大、心肌纖維化和心室功能障礙[3-4]。

1.2 sST2在AMI預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值

sST2對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死（ST elevated myocardial infarction，STEMI）及非ST段抬高型心肌梗死（non-ST elevated myocardial infarction，NSTEMI）患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后均有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值[5]。CLARITY-TIMI28研究[6]納入1239例STEMI患者，證實(shí)基線sST2水平是預(yù)測(cè)30 d心源性死亡和心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2016年一項(xiàng)研究[7]同樣發(fā)現(xiàn)，STEMI患者sST2水平可以預(yù)測(cè)住院期間不良心血管事件，且其敏感度優(yōu)于氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）。而另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究通過(guò)觀察442例NSTEMI患者發(fā)現(xiàn)，高sST2水平也與30 d及1年心血管死亡和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。

在AMI中，STEMI最嚴(yán)重，預(yù)后最差。王君實(shí)[9]的研究中，納入76例AMI患者，其中35例STEMI、41例NSTEMI，STEMI組患者血清sST2水平為（101.48±85.05）ng/ml，明顯高于NSTEMI組的（55.18±47.90）ng/ml（P<0.05），提示越嚴(yán)重的心肌梗死sST2水平越高。

主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）包括梗死后心力衰竭、支架內(nèi)血栓、心肌梗死再入院、靶血管血運(yùn)重建及心血管死亡等，嚴(yán)重影響AMI患者的預(yù)后。Wang等[10]觀察180例接受PCI的AMI患者，隨訪期1年，分為MACE組和無(wú)MACE組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MACE組入院時(shí)血清sST2、IL-33、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平均高于無(wú)MACE組（P<0.05），且入院時(shí)血清sST2、IL-33與BNP水平高的患者1年生存率降低。一項(xiàng)社區(qū)研究[11]長(zhǎng)期隨訪某縣1401例心肌梗死患者，其中51%患者sST2升高，隨訪5年后，證實(shí)高sST2水平的患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)以及長(zhǎng)期死亡率明顯升高;該研究同時(shí)強(qiáng)調(diào)，將sST2用于AMI危險(xiǎn)分層的重要性。

2 NT-proBNP在AMI中的研究

2.1 NT-proBNP的生理機(jī)制

NT-proBNP和BNP是BNP前體裂解時(shí)產(chǎn)生的片段，從心肌細(xì)胞釋放入血，心肌缺血是BNP和NT-proBNP釋放的強(qiáng)烈觸發(fā)因素，其機(jī)制可能是由于心肌缺血時(shí)，缺血心肌受到抑制，周?chē)５男募∈艿綘坷蛘呷毖l(fā)作時(shí)會(huì)引起短暫的左心室功能不全及充盈壓升高，使循環(huán)中NT-proBNP升高[12]。除了心肌缺血外，當(dāng)心室壁張力增高或壓力超負(fù)荷時(shí)，體內(nèi)NT-proBNP也會(huì)增高[13]。NT-proBNP水平與左室射血分?jǐn)?shù)下降和心肌缺血的嚴(yán)重程度有關(guān)[14]。

2.2 NT-proBNP在AMI預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值

最初，BNP是作為心力衰竭的診斷工具在臨床實(shí)踐中被引入。雖然以前認(rèn)為在診斷和預(yù)后方面BNP和NT-proBNP有效性相同，但近幾年發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加入臨床風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，NT-proBNP優(yōu)于BNP，可以對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者的主要不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行凈重新分類(lèi)[15]。在一項(xiàng)國(guó)際多中心研究中[16]發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP在AMI診斷方面的意義是加強(qiáng)了心肌肌鈣蛋白T對(duì)AMI的早期診斷準(zhǔn)確性;在預(yù)后方面，該研究通過(guò)觀察2年死亡率發(fā)現(xiàn)，死亡患者中NT-proBNP水平明顯高于幸存者，證明高NT-proBNP水平對(duì)AMI患者預(yù)后不良的評(píng)估價(jià)值。

Zhang等[17-18]的研究證實(shí)NT-proBNP是STEMI患者短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Shon等[19]研究了入院后24 h內(nèi)接受PCI術(shù)后的418例NSTEMI患者，分析發(fā)現(xiàn)MACE的風(fēng)險(xiǎn)率隨著NT-proBNP水平升高而增加，初始NT-proBNP水平是NSTEMI患者12個(gè)月MACE的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。該研究同時(shí)強(qiáng)調(diào)，NSTEMI患者的NT-proBNP水平可以比其他生物標(biāo)志物[如心肌肌鈣蛋白I（cTnI）]提供更可靠的預(yù)測(cè)信息，因?yàn)槠渑c心肌功能障礙直接相關(guān)，有可能更好地確定心肌損傷的程度。

雖然NT-proBNP與左室射血分?jǐn)?shù)有關(guān)，但在患者射血分?jǐn)?shù)明顯正常，無(wú)左心功能不全的情況下，較高的NT-proBNP的水平將暗示較差的短期臨床結(jié)果，并且將需要更積極的治療策略[20]。之后的一項(xiàng)研究[21]在調(diào)整了臨床特征、腎功能以及綜合超聲心動(dòng)圖等風(fēng)險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP的預(yù)后價(jià)值仍然存在。盡管早期的研究已表明NT-proBNP是急性冠狀動(dòng)脈綜合征中心血管發(fā)病率和死亡率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，但這項(xiàng)研究進(jìn)一步增加了NT-proBNP在AMI且左心室射血分?jǐn)?shù)>40%患者中的預(yù)后意義。

然而，由于利鈉肽類(lèi)隨著時(shí)間的推移會(huì)發(fā)生顯著的變化，因此早期的測(cè)量可能不能夠預(yù)測(cè)長(zhǎng)期結(jié)果。于是Kontos等[22]在入組時(shí)和1個(gè)月時(shí)測(cè)量了NT-proBNP，發(fā)現(xiàn)兩次檢測(cè)結(jié)果一直居高不下的患者有較高的2年死亡率、再入院率和呼吸困難評(píng)分。更重要的是，其發(fā)現(xiàn)初次入院時(shí)NT-proBNP升高且隨后正常化的患者與任一時(shí)間點(diǎn)無(wú)NT-proBNP升高的患者有相似的死亡風(fēng)險(xiǎn)。盡管在入院時(shí)測(cè)量NT-proBNP對(duì)于初始危險(xiǎn)分層是有用的，但是在出院時(shí)甚至出院1個(gè)月時(shí)重復(fù)測(cè)量對(duì)于預(yù)測(cè)長(zhǎng)期結(jié)果是最佳的。

3 sST2與NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)在AMI中的研究

3.1 sST2與NT-proBNP的相關(guān)性

國(guó)外曾報(bào)道[6，11]，sST2和NT-proBNP水平之間僅有弱相關(guān)性。近年來(lái)國(guó)內(nèi)有研究[9]顯示sST2水平與BNP成正相關(guān);同樣，周芃等[23-24]對(duì)STEMI患者血清sST2與各變量之間的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，血清sST2水平與NT-proBNP、cTnI水平成正相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)成負(fù)相關(guān)。然而有趣的是，黃珊[25]的研究發(fā)現(xiàn)，在行急診PCI術(shù)后sST2水平與BNP無(wú)線性相關(guān)關(guān)系，這可能與PCI術(shù)后開(kāi)通梗阻血管，sST2和BNP值發(fā)生變化有關(guān)。

3.2 sST2與NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)在AMI預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值

黃珊[25]的研究納入128例患者，根據(jù)sST2水平中位數(shù)分高、低兩組，發(fā)現(xiàn)高水平sST2組患糖尿病、高血壓的較多，但年齡、吸煙史、血脂異常比例、腎功能無(wú)顯著差異。既往研究[26]也證實(shí)sST2水平不受年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）以及腎功能的影響，而NT-proBNP易受性別、年齡、高血壓、既往心肌梗死史等因素的影響，故NT-proBNP預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性可能較sST2低。此外，對(duì)于sST2，基線水平似乎更能預(yù)測(cè)心血管死亡或心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于NT-proBNP，后續(xù)值似乎更具預(yù)測(cè)性[6，15]。因此，sST2和NT-proBNP之間可能有互補(bǔ)作用，將兩者聯(lián)合檢測(cè)可能會(huì)大大提高預(yù)后準(zhǔn)確性，而關(guān)于此類(lèi)的研究報(bào)道也日益增多。

馬紅利等[27]的研究通過(guò)血清sST2、NT-proBNP預(yù)測(cè)MACE的受試者工作特征（ROC）曲線發(fā)現(xiàn)，sST2曲線下面積>NT-proBNP曲線下面積，而兩者聯(lián)合后的曲線下面積>sST2的曲線下面積。之后也有研究[9]通過(guò)ROC曲線評(píng)估血清sST2、cTnI、BNP水平對(duì)AMI患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，血清sST2的曲線下面積明顯高于BNP及cTnI，且三者聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積更大。這說(shuō)明血清sST2水平對(duì)AMI患者發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯優(yōu)于cTnI與BNP，且三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。既往的研究[17]也指出血清sST2可以為NT-proBNP和全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（the global registry of acute coronary events，GRACE）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分提供補(bǔ)充信息，sST2與NT-proBNP結(jié)合顯著改善了危險(xiǎn)分層，增加了對(duì)AMI的預(yù)后價(jià)值，與以上研究結(jié)果一致。2017年國(guó)外一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究[18]結(jié)果顯示，對(duì)直接行PCI術(shù)的STEMI患者來(lái)說(shuō)，血清sST2和NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)是1年MACE的最佳檢測(cè)指標(biāo)，同時(shí)強(qiáng)調(diào)高水平的sST2和NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果與預(yù)后不良高度相關(guān)，并且它們可能是比其他參數(shù)[如血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、cTnI等]更好的早期預(yù)后標(biāo)志物。

4 sST2與NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)在其他心血管疾病中的應(yīng)用

sST2和NT-proBNP的聯(lián)合檢測(cè)不僅能夠提高AMI的預(yù)后價(jià)值，應(yīng)用于其他心血管疾病也具有一定意義。

sST2與NT-proBNP水平都與冠狀動(dòng)脈狹窄程度有關(guān)，根據(jù)Gensini評(píng)分體系評(píng)價(jià)冠脈的狹窄程度，狹窄程度越高，sST2和NT-proBNP水平越高[28]。此外，sST2水平與梗死部位無(wú)關(guān)，只與梗死面積或梗死程度有關(guān)[18]。NT-proBNP不僅與梗死面積或程度有關(guān)，而且與梗死部位也有一定關(guān)系，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究[29]根據(jù)心電圖檢查結(jié)果將入選的96例患者分為前壁梗死組（31例）、前間壁梗死組（12例）、前側(cè)壁梗死組（15例）以及下壁梗死組（38例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)前壁梗死組NT-proBNP水平依次高于前側(cè)壁梗死組、前間壁梗死組及下壁梗死組。最后，sST2水平與冠狀動(dòng)脈梗死支數(shù)無(wú)關(guān)[18]，而NT-proBNP濃度在多血管梗死患者的值要高于單血管梗死患者[14]。

一項(xiàng)關(guān)于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）引發(fā)心源性休克的研究[30]發(fā)現(xiàn)，sST2與NT-proBNP的聯(lián)合檢測(cè)，能夠重新正確分類(lèi)11%的患者，且兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)ACS引發(fā)心源性休克的預(yù)后評(píng)估價(jià)值更高，同時(shí)能夠?qū)ζ溥M(jìn)行早期準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有助于支持先進(jìn)治療方法的臨床決策。

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）的嚴(yán)重程度與sST2、NT-proBNP濃度成正相關(guān)，雖然sST2對(duì)AHF的診斷價(jià)值不如NT-proBNP，但其對(duì)NT-proBNP診斷有附加價(jià)值[31]，且多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)sST2對(duì)AHF患者的預(yù)后評(píng)估能力比NT-proBNP高，具有將死亡風(fēng)險(xiǎn)重新分類(lèi)的能力，是預(yù)測(cè)30 d和1年死亡率的最佳指標(biāo)[18]。同樣在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）中，sST2在診斷方面不如NT-proBNP，但兩者聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值有所提高，證實(shí)sST2對(duì)NT-proBNP診斷有補(bǔ)充作用[32]。在一項(xiàng)大樣本CHF門(mén)診患者的研究中[33]發(fā)現(xiàn)，sST2是CHF死亡及心臟移植風(fēng)險(xiǎn)的有效標(biāo)志物，能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)CHF的遠(yuǎn)期結(jié)果，當(dāng)與NT-proBNP結(jié)合使用時(shí)，對(duì)于評(píng)估預(yù)后及臨床危險(xiǎn)分層有一定的提高;在生存分析的多變量COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型中，sST2聯(lián)合NT-proBNP具有超出常規(guī)危險(xiǎn)因素更加顯著的預(yù)測(cè)能力，更重要的是，兩者聯(lián)用可顯著改善死亡的風(fēng)險(xiǎn)分層。

5小結(jié)與展望

研究表明，對(duì)于sST2，基線水平對(duì)AMI患者的預(yù)后更具價(jià)值;對(duì)于NT-proBNP，后續(xù)值尤其是連續(xù)測(cè)量對(duì)于AMI患者M(jìn)ACE的預(yù)測(cè)更準(zhǔn);此外，NT-proBNP值易受某些臨床因素影響，而sST2水平可以獨(dú)立于這些因素，所以sST2與NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)能夠更加有效地評(píng)估AMI患者預(yù)后情況，比單一標(biāo)志物預(yù)后更具優(yōu)越性。目前，NT-proBNP在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用，而sST2在心肌梗死中的應(yīng)用并不多，為了使AMI患者有更好的預(yù)后情況，未來(lái)可以進(jìn)一步研究sST2的臨界濃度，為臨床治療提供理論支持。

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（收稿日期：2019-03-04? 本文編輯：任秀蘭）

1. The First Clinical Medical College， Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang? ?157000， China; 2. Department of Emergency， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang? ?157000， China; 3. Department of Laboratory， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang? ?157000， China; 4. Department of Cardiology， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang? ?157000， China

[Abstract] Both soluble growth stimulation expressed gene 2 （sST2） and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） can be used as independent predictors of prognosis in patients with acute myocardial infarction （AMI）， and can predict major adverse cardiovascular events in patients with AMI， including myocardial infarction readmission， post-infarction heart failure， cardiovascular death， etc. However， NT-proBNP is susceptible to clinical factors such as age， gender， and history of myocardial infarction， and sST2 can be independent of these clinical factors. Studies have shown that the prognostic value of combined detection of multiple biomarkers is often higher than the prognostic value of single biomarker detection， and there is a complementary effect between sST2 and NT-proBNP. The combined detection of sST2 and NT-proBNP is superior to the prognosis of patients with AMI. This article reviews the clinical value of sST2， NT-proBNP and their combined detection in the prognosis of patients with AMI.

[Key words] Soluble growth stimulation expressed gene 2; N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; Acute myocardial infarction; Prognosis