韓朝穩(wěn)　沈永奇　劉金娥

[摘要]放射性肺炎是肺癌、食管癌、乳腺癌、胸腺瘤、縱隔惡性腫瘤及胸部轉(zhuǎn)移性癌等胸部腫瘤放療所致的常見、嚴(yán)重并發(fā)癥，其機(jī)制為放療引起肺部多種細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）等異常分泌，逐漸引起肺纖維化，最后大量纖維化組織代替肺泡，導(dǎo)致肺換氣功能嚴(yán)重受損，臨床上主要表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱及肺衰竭，治療上以糖皮質(zhì)激素及抗生素為主。近年來放射性肺炎的防治有了新進(jìn)展，本文就此進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]胸部腫瘤;放射性肺炎;防治;研究進(jìn)展

[中圖分類號] R563.1 ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）9（b）-0025-04

Research progress on prevention and treatment of radiation pneumonitis

HAN Chao-wen? ?SHEN Yong-qi? ?LIU Jin-e

Department of Oncology， Liutie Central Hospital Affiliated to Guangxi Medical University， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou? ?545007， China

[Abstract] Radiation pneumonia is a common and serious complication of radiation therapy for lung cancer， esophageal cancer， breast cancer， thymoma， mediastinal malignant tumors and thoracic tumor， the mechanism is that radiotherapy causes abnormal secretion of many cytokines such as transforming growth factor-β1 （TGF-β1） in the lungs， which gradually leads to pulmonary fibrosis. Finally， a large number of fibrotic tissues replace alveoli， resulting in severe impairment of pulmonary ventilation function， the main clinical manifestations are dyspnea， cough， fever and lung failure. Glucocorticoids and antibiotics are the main treatment. In recent years， new progress has been made in the prevention and treatment of radiation pneumonia， which is reviewed in the article.

[Key words] Thoracic tumor; Radiation pneumonia; Prevention and treatment; Research progress

放射治療是肺癌、乳腺癌、食管癌、胸腺瘤、縱隔腫瘤及胸部轉(zhuǎn)移瘤等胸部惡性腫瘤的常用治療方法，存在劑量-效應(yīng)學(xué)關(guān)系[1]，隨著放療劑量的增加，局部治療效果提高，但并發(fā)癥也隨之增多，其中最嚴(yán)重的是放射性肺炎（radiation pneumonitis）。放射性肺炎是繼發(fā)于輻射損傷的肺部炎性反應(yīng)，病情常較重，甚至引起死亡[2]。其發(fā)生率為5%～50%，在調(diào)強(qiáng)放療中發(fā)生率仍達(dá)30%，嚴(yán)重者為10%～20%[3-4]，嚴(yán)重影響患者的身體健康及生活質(zhì)量。

1放射性肺炎的發(fā)生機(jī)制及臨床表現(xiàn)

放射性肺炎的發(fā)病是多因素、多細(xì)胞參與的復(fù)雜過程，與照射野、放射劑量、照射部位、是否同步化療及化療藥物種類等有關(guān)[5]。由于放療引起局部細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致肺纖維化，肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及多種細(xì)胞因子在其形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其中轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）最重要，可作為放射性肺炎的預(yù)測因子。TGF-β1是由肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種促細(xì)胞纖維化生長因子，是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)大的細(xì)胞外基質(zhì)沉積促進(jìn)劑，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和分化，產(chǎn)生細(xì)胞基質(zhì)蛋白，大量合成膠原蛋白并誘導(dǎo)這些細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）等細(xì)胞因子，促進(jìn)肺纖維化[6-7]。除細(xì)胞因子外，放療導(dǎo)致肺泡Ⅱ型上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、巨噬細(xì)胞吞噬炎癥細(xì)胞和受損傷細(xì)胞后釋放大量的自由基，免疫介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞性肺泡炎也被認(rèn)為與放射性肺炎發(fā)生發(fā)展有關(guān)[8]。

放射性肺炎開始無任何癥狀，放療后1～3個(gè)月為急性期，癥狀與普通肺炎相似，主要損傷肺實(shí)質(zhì)，隨放療次數(shù)和劑量的增加逐漸加重，出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣急、呼吸困難、胸痛、發(fā)熱等癥狀，若不及時(shí)對癥處理，患者會出現(xiàn)肺廣泛纖維化，大量纖維化組織代替肺泡，肺換氣功能嚴(yán)重受損，出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難、酸中毒，進(jìn)而出現(xiàn)肺心病、呼吸衰竭，甚至死亡。

2放射性肺炎的治療

2.1糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗生素

糖皮質(zhì)激素是目前放射性肺炎的基礎(chǔ)藥物，常聯(lián)合抗生素、化痰藥物及支氣管擴(kuò)張劑治療。糖皮質(zhì)激素應(yīng)在早期使用，能改善肺部細(xì)胞和微血管的受損程度、減輕肺滲出和肺水腫，迅速有效地緩解臨床癥狀。通常使用強(qiáng)的松，初始劑量為1 mg/（kg·d），兩周后隨癥狀緩解逐漸減量;或使用甲潑尼龍40～160 mg/d短程治療，癥狀緩解后逐漸減量并改為口服給藥，同時(shí)使用抗生素積極抗感染治療。雖然這些治療措施有一定的效果，但仍難令人滿意，且治療后有誘發(fā)二重感染、高血糖、高血壓、消化道出血、撤藥綜合征等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限。

2.2自由基清除劑

阿米福?。ˋmifostine，AMF）、還原型谷胱甘肽、硫代磷酸鹽、褪黑激素、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及其類似物錳型超氧化物歧化酶（MnSOD-PL）等是目前主要的自由基清除劑，一方面與體內(nèi)自由基結(jié)合加速排泄;另一方面可中和氧自由基，減少過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，從而減輕細(xì)胞損傷。AMF能抑制放療產(chǎn)生的過氧化物，降低與纖維化相關(guān)的羥脯氨酸的產(chǎn)生，認(rèn)為對防治放射性肺炎有一定作用[9]。研究顯示[10-11]，抗氧化劑AEOL10150、大豆異黃酮、角化細(xì)胞生長因子、前列腺素、乙酰半胱氨酸及硒制劑均對放射性肺炎具有一定的防治作用，乙酰半胱氨酸是L-半胱氨酸的乙?；衔?，可溶解黏液、抑制中性粒細(xì)胞趨化和增加抗氧化劑谷胱甘肽的合成，通過抗炎和抗氧化保護(hù)肺損傷。

2.3細(xì)胞因子抑制劑

在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究中[12]，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用己酮可可堿對接受放療的乳腺癌與肺癌患者的肺損傷具有保護(hù)作用，放射性肺炎的發(fā)生率下降、嚴(yán)重程度減輕。己酮可可堿是一種磷酸二酯酶抑制劑，可通過提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平發(fā)揮對TNF-α、白介素-1（interleukin-1，IL-1）等細(xì)胞因子的抑制作用，保護(hù)放射對肺組織的損傷，與維生素E聯(lián)合應(yīng)用可增加效果。同時(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）也被認(rèn)為可抑制細(xì)胞炎癥因子，有學(xué)者給大鼠靜脈注射ACEI后，可在一定程度上預(yù)防放療后的肺部炎癥反應(yīng)[13]。

2.4深部熱療

腫瘤熱療學(xué)是利用熱的生物效應(yīng)治療腫瘤，深部熱療在增加放療對腫瘤細(xì)胞殺傷的同時(shí)，并不增加放療的并發(fā)癥，甚至可以在一定程度上降低放射性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生[14-15]。目前認(rèn)為，深部熱療對放療的增效和對放射性肺炎的預(yù)防機(jī)制包括以下幾方面：①抑制TGF-β1，TGF-β1是放射性肺炎最重要的促進(jìn)因子，發(fā)生放射性肺炎時(shí)，TGF-β1明顯升高，研究顯示[16]，深部熱療可抑制TGF-β1的表達(dá)從而對防治放射性肺炎有一定作用;②誘導(dǎo)熱休克蛋白（heatshockprotein，HSP）表達(dá)，研究顯示在放射治療過程中加進(jìn)熱療，可誘導(dǎo)HSP的表達(dá)[17]，同時(shí)HSP的表達(dá)增加可使T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞更易浸潤到腫瘤組織，從而誘導(dǎo)干擾素、IL-6、白介素-12（interleukin-12，IL-12）等細(xì)胞因子的表達(dá)，提高腫瘤的治療效果和對放射性肺炎的預(yù)防作用;③保護(hù)正常肺泡組織，深部熱療時(shí)肺的HSP在43℃的溫度界限時(shí)能在細(xì)胞的熱損傷修復(fù)和耐熱現(xiàn)象中起到重要作用，從而保護(hù)正常肺泡組織不受損害[18];④促進(jìn)炎癥吸收或排出，熱療能促進(jìn)局部肺組織微循環(huán)，增加細(xì)胞通透性，促進(jìn)抗炎藥物的吸收并加速毒性物質(zhì)排出，減少肺損傷，利于放射性肺炎的吸收好轉(zhuǎn)。

一系列臨床試驗(yàn)進(jìn)一步從臨床實(shí)踐上證實(shí)深部熱療在防治放射性肺炎方面具有積極的作用。楊育梁等[19-20]研究顯示，放射性肺炎總發(fā)生率為23.75%，熱療在放療過程中可降低放射性肺炎的發(fā)生率并減輕其嚴(yán)重程度。吳旭等[21]研究提示深部熱療治療放射性肺炎，可加速滲出物的吸收、減少肺纖維化面積、急性重癥放射性肺炎病情更快趨于平穩(wěn)，病程縮短。

2.5中醫(yī)治療

放射線是原子核中放射的具有穿透性的粒子束，放療是利用粒子束殺傷腫瘤細(xì)胞。該方法于20世紀(jì)初在歐洲開始應(yīng)用，我國于1975年才引進(jìn)第一臺直線加速器，因此中醫(yī)典籍中并無放射性肺炎的記載，一般將其歸為“咳嗽”“喘證”“肺痿”“肺脹”等病證范疇[22]?！夺t(yī)學(xué)源流論》曰：“肺為嬌臟，寒熱皆所不宜”，認(rèn)為六淫外感皆易犯肺而致病。中醫(yī)認(rèn)為放射線屬于火熱毒邪，腫瘤患者素體正虛，放射線之火熱毒邪襲肺，肺宣發(fā)肅降功能失調(diào)，外灼皮膚，內(nèi)耗津液，耗氣傷陰，呈現(xiàn)本虛標(biāo)實(shí)而兼有熱毒、痰凝、血瘀等病證。臨床主要表現(xiàn)為神疲乏力、少氣懶言、頭暈?zāi)垦?、口干膝冷、納差發(fā)熱、煩熱盜汗、大便干結(jié)、咳嗽痰黏等氣陰兩虛的證候[23]。若病情不能得到有效地控制，熱毒久浸而傷陰，陰不養(yǎng)陽，可致陰陽兩虛。

吳勉華等[24]在繼承中醫(yī)瘀熱理論的基礎(chǔ)上，結(jié)合長期臨床實(shí)踐，認(rèn)為放射性肺炎是痰熱和血瘀相互糾纏的結(jié)果，瘀熱既是致病病機(jī)，又是病理因素，在放射性肺炎發(fā)生發(fā)展過程中，瘀和熱膠著，有內(nèi)在的因果關(guān)系。采用益氣養(yǎng)陰、涼血散瘀法預(yù)防放射性肺炎取得了較為理想的效果。關(guān)于中藥防治放射性肺炎的機(jī)制，有學(xué)者認(rèn)為[25]，合理辨證施治的中藥可降低患者外周血中TGF-β1、IL-6等細(xì)胞因子的水平，從而保護(hù)放療對肺組織的損傷。部分中醫(yī)學(xué)者[26-29]采用參芪益肺湯、清氣化痰方等中藥湯劑聯(lián)合抗生素、糖皮質(zhì)激素及氨磷汀等治療放射性肺炎效果較好。

3小結(jié)與展望

綜上所述，放射性肺炎是肺癌、食管癌、乳腺癌、胸腺瘤、縱隔惡性腫瘤及胸部轉(zhuǎn)移性癌等胸部腫瘤的常見、嚴(yán)重并發(fā)癥，其主要發(fā)病機(jī)制是肺組織受放射線損傷后，TGF-β1、IL-6等細(xì)胞因子分泌增多，逐漸導(dǎo)致肺組織纖維化，嚴(yán)重影響患者健康及生活質(zhì)量。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗生素是目前主要的治療方法，自由基清除劑（阿米福汀、還原型谷胱甘肽等）、細(xì)胞因子抑制劑（己酮可可堿等）、細(xì)胞保護(hù)劑氨磷汀、深部熱療及中醫(yī)中藥等方法均顯示有一定作用，但總體防治效果仍難以令人滿意，尚無標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防措施，進(jìn)一步尋找有效的方法防治放射性肺炎是當(dāng)前臨床亟待解決的問題。相信隨著醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步，在優(yōu)化組合現(xiàn)有技術(shù)的同時(shí)積極探索新的防治方法，放射性肺炎將得到更好的防治。

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（收稿日期：2019-03-21? 本文編輯：劉克明）