許庭瑩，石大偉，劉東來，張春濤

目前，全球范圍內(nèi)對難以預(yù)測的突發(fā)性傳染病的應(yīng)急救治，無論是技術(shù)研發(fā)還是相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)，都很難依靠當(dāng)前以市場驅(qū)動(dòng)的醫(yī)療發(fā)展模式，尤其是在公共衛(wèi)生設(shè)施和醫(yī)療服務(wù)水平相對較差的地區(qū)，依靠一國的力量很難進(jìn)行完善的應(yīng)急處理。WHO作為聯(lián)合國系統(tǒng)內(nèi)衛(wèi)生問題指導(dǎo)和協(xié)調(diào)的權(quán)威機(jī)構(gòu)，在2015年1月關(guān)于埃博拉應(yīng)急處理的特別會(huì)議上，通過了第EBSS3.R1號(hào)決議[1]，指出要提高獲取突發(fā)性傳染病相關(guān)預(yù)防、診斷和治療產(chǎn)品的效率并加強(qiáng)相關(guān)信息的全球共享[2-3]。WHO強(qiáng)調(diào)急須集中優(yōu)勢資源力量，加大對高危病原體的研發(fā)投入，包括確定未知傳染病的優(yōu)先順序；確定研發(fā)優(yōu)先事項(xiàng)（候選研發(fā)產(chǎn)品的選擇，診斷產(chǎn)品、藥物和疫苗的開發(fā)，生產(chǎn)平臺(tái)的建立和相關(guān)關(guān)鍵知識(shí)缺口的填補(bǔ)）；制定合理方案促進(jìn)各國合作交流和信息共享；探索合適的融資模式，為科研和生產(chǎn)投入資金扶持；監(jiān)測和評估研發(fā)的成效等[4-5]。

為有效應(yīng)對未知傳染病的全球范圍大暴發(fā)，高效確定病原體并隔離傳染源，指導(dǎo)篩查診斷及相關(guān)疫苗產(chǎn)品的科研方向，急須對傳染病病原體潛在的傳播風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面評估，以獲得須優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注的病原體種類。WHO從2015年12月開始，組織召集了相關(guān)部門和行業(yè)專家，對可能引起全球流行性暴發(fā)，且尚無合理應(yīng)急預(yù)案或應(yīng)急防治方案不健全的傳染性疾病，進(jìn)行公共衛(wèi)生流行性風(fēng)險(xiǎn)評估，并通過會(huì)議商討制定了優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注傳染性疾病的研究與發(fā)展計(jì)劃（具體進(jìn)展參見圖1）。該計(jì)劃旨在指導(dǎo)各國公共衛(wèi)生部門、相關(guān)科研院所以及企業(yè)單位集中優(yōu)勢資源，不斷深入交流合作，更加完善的應(yīng)對突發(fā)性全球公共衛(wèi)生安全事件[6]。

圖1 WHO優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注傳染病研究與發(fā)展計(jì)劃實(shí)施進(jìn)展時(shí)間軸Figure 1 Implementation timeline of WHO Research and Development Blueprint on prioritized diseases

1 傳染病優(yōu)先順序標(biāo)準(zhǔn)及評估方法

2015年12月，WHO召集相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)家和公共衛(wèi)生專家組成專家組，召開第一次非正式協(xié)商會(huì)議，確定了優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注傳染病研究與發(fā)展計(jì)劃中的傳染病優(yōu)先排序標(biāo)準(zhǔn)，匯編了符合要求疾病的初步清單，于2016年11月商討確定了針對此優(yōu)先排序標(biāo)準(zhǔn)的評估方法[5-7]。此后，專家組不斷擴(kuò)大，成員構(gòu)成覆蓋重癥微生物學(xué)、重癥感染臨床醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)、人類學(xué)、公共衛(wèi)生政策、動(dòng)物衛(wèi)生以及國防安全部門的專業(yè)人士[8]。以期從更多視角和不同方位對清單順序標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估調(diào)整，合理更新下一年度的優(yōu)先關(guān)注傳染病清單。

1.1 傳染病優(yōu)先順序標(biāo)準(zhǔn) 為確保研發(fā)計(jì)劃中的優(yōu)先關(guān)注疾病清單盡可能具有科學(xué)研究上的嚴(yán)謹(jǐn)性及指導(dǎo)方向上的準(zhǔn)確性，2015年12月WHO專家組對病原體優(yōu)先次序進(jìn)行了協(xié)商，并首次確定了9個(gè)優(yōu)先排序標(biāo)準(zhǔn)。隨后，WHO對這一優(yōu)先順序標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了擴(kuò)展，并于2016年5月向研發(fā)計(jì)劃科學(xué)咨詢組提交了一份優(yōu)先排序方法準(zhǔn)則[7，9]。包括以下9個(gè)優(yōu)先要素，即人類遺傳性（包括群體免疫、行為因素等）；嚴(yán)重程度或病死率；交叉感染的可能性；進(jìn)化能力；可用的應(yīng)急對策；難以檢測或控制；受影響地區(qū)的公共衛(wèi)生背景；潛在暴發(fā)范圍（國際傳播風(fēng)險(xiǎn)）以及潛在的社會(huì)影響。之后，在年度審查評估優(yōu)先關(guān)注傳染病清單時(shí)，結(jié)合考慮加權(quán)優(yōu)先因素，對優(yōu)先關(guān)注傳染病排序標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。評估范圍包括：傳播性、嚴(yán)重程度（或病死率）、潛在的暴發(fā)范圍（國際傳播的風(fēng)險(xiǎn)）、應(yīng)急對策的可用性、受影響地區(qū)的公共衛(wèi)生背景、檢測或控制的難度、潛在的社會(huì)影響等。此外，還要在每個(gè)要素下，根據(jù)更嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[9-10]，針對清單中每種疾病的具體情況進(jìn)行更全面的評估。

以此為基礎(chǔ)，WHO對傳染病優(yōu)先排序的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了進(jìn)一步修訂：①是否帶來人類的傳染；②是否有相應(yīng)有效的醫(yī)療對策；③疾病的嚴(yán)重程度或病死率；④是否存在人和動(dòng)物的交叉?zhèn)魅荆虎莶≡w的地理隔離、基因型和流行病學(xué)特征，以及包括保護(hù)性免疫缺失、高風(fēng)險(xiǎn)職業(yè)暴露和生物武器計(jì)劃在內(nèi)的其他因素；⑥受影響地區(qū)的公共衛(wèi)生背景；⑦潛在的社會(huì)影響；⑧潛在的生物進(jìn)化能力[7]。

1.2 傳染病優(yōu)先順序的評估方法 隨著對突發(fā)傳染病研究的深入和突發(fā)公共衛(wèi)生緊急事件應(yīng)急處理經(jīng)驗(yàn)的積累，專家組對病原體優(yōu)先順序原則和年度評估方法的認(rèn)識(shí)更加全面，WHO對指導(dǎo)原則也進(jìn)行了相應(yīng)的擴(kuò)充和修正。同時(shí)，由于清單中部分傳染病的研究和其防治產(chǎn)品的研發(fā)不斷深入，相關(guān)應(yīng)急措施已逐步完善，專家組須定期更新傳染病清單以加大對新型病原體研究的投入，使其更具合理性。為此，WHO工作組于2016年11月對評估理論及其支持模型和工具算法進(jìn)行了磋商，討論通過了評估方法，認(rèn)可了年度審查制度。即確定每兩年對排序標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行一次回顧性審查評估，并可于特殊時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行補(bǔ)充應(yīng)急評估；采用德爾菲程序、問卷調(diào)查和多標(biāo)準(zhǔn)決策分析以及專家評審相結(jié)合的方式，來回顧審評并更新研發(fā)計(jì)劃中的優(yōu)先關(guān)注疾病清單[9-11]。

方法流程如下：對所有的傳染病及病原體，通過國情分析法篩選得到擬優(yōu)先關(guān)注的疾病分類表，篩選優(yōu)先關(guān)注排序清單即長清單；運(yùn)用多標(biāo)準(zhǔn)決策分析方法進(jìn)行疾病的排序，評估優(yōu)先級(jí)列表的可信度，再利用德爾菲程序?qū)υu估結(jié)果進(jìn)行審查，確定優(yōu)先關(guān)注疾病長清單[12]；討論發(fā)布優(yōu)先關(guān)注疾病清單。經(jīng)評估表明，優(yōu)先關(guān)注疾病順序結(jié)果在不同條件下具有穩(wěn)定性[9]。

2 優(yōu)先關(guān)注傳染病病原體清單及更新情況

依據(jù)已公布的順序原則和評估結(jié)果，WHO確定年度審查遵循5個(gè)步驟[10，13]，包括提出優(yōu)先關(guān)注疾病長清單；篩選確定優(yōu)先關(guān)注疾病短清單；評估優(yōu)先關(guān)注疾病短清單的合理性；更新優(yōu)先關(guān)注疾病清單的排序和分析方法；發(fā)布最終的優(yōu)先關(guān)注疾病清單。其中，上一年度優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注傳染病清單中的全部病原體會(huì)自動(dòng)計(jì)入該年度的優(yōu)先關(guān)注傳染病短清單中。對于優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注傳染病長清單和短清單的確定，是在年度評估審查會(huì)議之前進(jìn)行，其余3個(gè)步驟是年度審評會(huì)議工作的范疇。

例如，對于2018年WHO發(fā)布的長清單由專家組成員根據(jù)已有的傳染病優(yōu)先順序原則討論提出；短清單由2017年度重點(diǎn)關(guān)注清單中的全部疾病，以及專家組成員根據(jù)評估原則在2018年長清單范圍內(nèi)篩選匯總后確定；優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注清單是以專家評估和對短清單采用多標(biāo)準(zhǔn)決策分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合的方式最終確定。對于2017年發(fā)布的長清單涵蓋范圍是2015年WHO根據(jù)相關(guān)原則篩選并經(jīng)專家商討的疾病，短清單根據(jù)多種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析得到，優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注清單由數(shù)據(jù)分析與專家組討論相結(jié)合的方式確定。

2.1 優(yōu)先關(guān)注傳染病長清單 2018年長清單是WHO請每位專家組成員根據(jù)修訂的排序標(biāo)準(zhǔn)和評估方法，從2017年度優(yōu)先關(guān)注清單涵蓋的9種疾病基礎(chǔ)上再提出2種疾病，進(jìn)行匯總評議得出[8，14]。詳見表1。

表1 2017年和2018年度優(yōu)先關(guān)注傳染病長清單Table 1 Long list of infectious diseases prioritized under the Research and Development Blueprint from 2017 to 2018

2.2 優(yōu)先關(guān)注傳染病短清單 WHO專家組根據(jù)公布的優(yōu)先排序標(biāo)準(zhǔn)和評估方法，請每位成員確定最相關(guān)的5種疾病作為候選，篩選得到排名最多的疾病是基孔肯亞熱[15-16]、鼠疫、非脊髓灰質(zhì)炎/新興腸道病毒病、霍亂、西尼羅河病毒病和利什曼病，均列入2018年短清單中。此外，鑒于已存在的突發(fā)疾病國際公共衛(wèi)生應(yīng)急方案的完善程度，專家組將黃熱病和登革熱病劃出了2017年優(yōu)先關(guān)注疾病清單[14]。詳見表2。

2.3 優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注傳染病清單

2.3.1 2015—2018年度優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注傳染病清單 2015—2018年度優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注傳染病清單[7-8，14]，詳見表3。綜合各種傳染病實(shí)際研究進(jìn)展及各國對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的應(yīng)急處理能力等加權(quán)優(yōu)先排序標(biāo)準(zhǔn)，將嚴(yán)重發(fā)熱伴血小板減少綜合征[17-18]劃出了2017年度優(yōu)先關(guān)注傳染病清單。此外，為促進(jìn)重點(diǎn)關(guān)注傳染病應(yīng)急機(jī)制的完善，WHO專家組以疾病優(yōu)先順序標(biāo)準(zhǔn)為指導(dǎo)，在疫情暴發(fā)前商討確定治療的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案（包括埃博拉扎伊爾疫苗、多價(jià)絲狀病毒疫苗[19]、寨卡病毒防治疫苗[20]、中東呼吸綜合征冠狀病毒疫苗[21]、埃博拉和寨卡病毒體外診斷產(chǎn)品）。專家組還對未來是否將耐藥致病性微生物納入清單進(jìn)行了討論[22]。

表2 2017年和2018年度優(yōu)先關(guān)注傳染病短清單Table 2 Short list of infectious diseases prioritized under the Research and Development Blueprint from 2017 to 2018

表3 2015—2018年度優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注傳染病清單Table 3 List of infectious diseases prioritized under the Research and Development Blueprint from 2015 to 2018

2.3.2 X病 2018年WHO在其公布的優(yōu)先考慮疾病清單中，增加了一種尚未存在的新疾病，即“X病”。所謂“X病”并非某一種新發(fā)現(xiàn)的確定病原體引起的疾病，而是代表由目前未知的病原體引起的，可導(dǎo)致全球范圍流行的某種疾病。該病原體的來源可能是基因突變導(dǎo)致的生物變異，例如引起全球重大公共衛(wèi)生疫情，導(dǎo)致全球超過2000萬人死亡的西班牙流感，以及目前仍威脅著人類生命安全的艾滋病病毒[23-25]；也可能是人為惡意行為的產(chǎn)物；或者僅僅是某個(gè)意外因素導(dǎo)致的疾病流行。隨著人員在全球范圍內(nèi)的流動(dòng)更加廣泛和頻繁，以及動(dòng)物和人類的接觸強(qiáng)度越來越大，流行病疫情風(fēng)險(xiǎn)顯著提升。特別是由如流感病毒突變株和霍亂病毒突變株等突變病原體引起的流行病，由于生物體對其缺乏自然免疫而更難抵御[26-29]。將“X病”納入計(jì)劃旨在提示傳染病是不可預(yù)測的，并促使公共衛(wèi)生和相關(guān)部門不只做好可預(yù)測傳染病的應(yīng)急預(yù)案，同時(shí)應(yīng)做好應(yīng)對各種突發(fā)公共衛(wèi)生安全事件的準(zhǔn)備。

3 總結(jié)與展望

傳染病疫情突發(fā)的應(yīng)急防治關(guān)鍵，在于及時(shí)準(zhǔn)確的確定病原體，診斷傳染源，這樣才能進(jìn)行有效的隔離救治。因此，面對突發(fā)的疫情，應(yīng)急體外診斷試劑產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)顯得尤為重要。從本文介紹的WHO年度優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注傳染病情況，結(jié)合我國近年來應(yīng)對SARS、H7N9流感、非洲豬瘟等的突發(fā)應(yīng)急處理可以看出，WHO的這一舉措具有實(shí)踐的應(yīng)急指導(dǎo)意義，有助于各國集中優(yōu)勢力量科學(xué)合理的進(jìn)行科研工作，并對各國診斷試劑產(chǎn)品的快速生產(chǎn)和審批上市具有指導(dǎo)意義。

近幾年來重大疫情暴發(fā)時(shí)，中國FDA、美國FDA以及WHO啟動(dòng)應(yīng)急機(jī)制，快速批準(zhǔn)了應(yīng)急診斷試劑產(chǎn)品上市，這對疫情的應(yīng)急防控起到了不可替代的作用。自2003年SARA疫情暴發(fā)以來，我國投入了大量的資源用于突發(fā)傳染病的研究和應(yīng)急，中國疾病預(yù)防控制中心對相關(guān)傳染病均有相應(yīng)的應(yīng)急和診斷救治產(chǎn)品。中國食品藥品檢定研究院的傳染病體外診斷試劑科室結(jié)合WHO發(fā)布的優(yōu)先關(guān)注疾病清單，對國內(nèi)傳染病體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)情況的調(diào)研。結(jié)果發(fā)現(xiàn)目前我國商品化的國產(chǎn)傳染病體外診斷試劑產(chǎn)品，覆蓋了WHO 2018年發(fā)布的優(yōu)先關(guān)注重點(diǎn)傳染病清單中涉及的7類傳染病病原體，包括克里米亞-剛果出血熱病毒、馬爾堡病毒、拉沙熱病毒、裂谷熱病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒、尼帕病毒及寨卡病毒。這些傳染病診斷試劑產(chǎn)品的上市，為有效應(yīng)對突發(fā)疫情提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)力量。

但正如文中提到的，我們對一些病原體的研究還不夠深入，已有的檢測方法也不可避免的存在某些局限性。希望通過科研工作者和相關(guān)單位的共同努力，建立起更完善有效和切實(shí)可行的應(yīng)急預(yù)防及診斷治療機(jī)制，更好的應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生安全事件。