再灌注治療是緩解心肌缺血和減少心肌梗死面積的最重要治療方法。然而再灌注治療心肌梗死的同時(shí)，也存在加重心肌損傷的可能，即引起缺血/再灌注損傷[1-2]。環(huán)孢素A是一種常用的免疫抑制劑，有研究表明其在許多動物實(shí)驗(yàn)中有減少心肌梗死面積的作用，有1篇Meta分析提示環(huán)孢素A在動物模型上可以減少心肌梗死面積[3-4]。然而CYCLE試驗(yàn)公布的結(jié)果卻與之相矛盾。本研究對心肌梗死病人再灌注前使用環(huán)孢素A的臨床對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，評價(jià)其有效性，為臨床合理應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照研究，無論是否采取盲法。

1.1.2 研究對象 進(jìn)行了再灌注治療的急性心肌梗死病人。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：研究對象進(jìn)行再灌注治療前靜脈注射環(huán)孢素A，藥物劑量和頻次不限。對照組：研究對象進(jìn)行再灌注治療前注射等量的安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 病人全因死亡率、心肌梗死溶栓療法(TIMI)血流Ⅲ級發(fā)生率、左心室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 觀察性研究、重復(fù)發(fā)表、未獲得全文的研究；重要資料報(bào)告不全且聯(lián)系作者未回復(fù)者；動物實(shí)驗(yàn)及非原始文獻(xiàn)；統(tǒng)計(jì)方法有誤。

1.2 文獻(xiàn)檢索 系統(tǒng)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Wiley、Ovid、Clinical Trials.gov、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫建庫至2017年10月的文獻(xiàn)。中文檢索詞：“急性心肌梗死”“再灌注損傷”“環(huán)孢素A”，英文檢索詞：“myocardial infarction”“cyclosporine”“reperfusion injury”。

1.3 資料提取 瀏覽所有檢索出的文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，通讀可能契合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取資料，主要包括：①標(biāo)題、文獻(xiàn)著者、發(fā)表時(shí)間；②研究對象的一般情況、干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.1軟件。計(jì)量資料采用均方差(MD)及其95%置信區(qū)間(CI)，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)或比值比(OR)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。當(dāng)各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可能接受(P>0.05，I2<50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，必要時(shí)分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況 共檢索出文獻(xiàn)520篇，其中中文文獻(xiàn)101篇，英文文獻(xiàn)417篇，通過其他途徑獲取相關(guān)文獻(xiàn)2篇。最終入選5篇文獻(xiàn)[5-9]，均為英文文獻(xiàn)。檢索流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)一般特征 最終納入的文獻(xiàn)發(fā)表于2008年—2016年，共1 149例病人，其中試驗(yàn)組776例，對照組790例。試驗(yàn)組均在再灌注治療前靜脈注射2.5 mg/kg的環(huán)孢素A，對照組注射等量的生理鹽水。注射藥物與心肌梗死發(fā)作的時(shí)間間隔以及與再灌注治療的時(shí)間間隔所有文獻(xiàn)均未描述。納入文獻(xiàn)的一般特征詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：T為試驗(yàn)組；C為對照組

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量 采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)評判文獻(xiàn)質(zhì)量。5篇文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。由于納入文獻(xiàn)少而未對其發(fā)表偏倚進(jìn)行評價(jià)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 PCI術(shù)后TIMI血流Ⅲ級的發(fā)生率 4項(xiàng)研究[5-8]提及PCI術(shù)后TIMI血流Ⅲ級的發(fā)生率，各研究不存在異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：兩組TIMI血流Ⅲ級的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.97，95%CI(0.94，1.00)，P=0.09]。表明給予環(huán)孢素A并不能提高TIMI血流Ⅲ級的發(fā)生率。詳見圖2。

圖2 PCI術(shù)后TIMI血流Ⅲ級發(fā)生率比較的森林圖

2.4.2 PCI術(shù)后左心室射血分?jǐn)?shù) 5項(xiàng)研究[5-9]提及PCI術(shù)后左心室射血分?jǐn)?shù)，各研究存在異質(zhì)性(P=0.004，I2=74%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：兩組PCI術(shù)后左心室射血分?jǐn)?shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.12，95%CI(-0.86，3.11)，P=0.27]。表明環(huán)孢素A并不能提高病人PCI術(shù)后左心室射血分?jǐn)?shù)。詳見圖3。

圖3 PCI術(shù)后左心室射血分?jǐn)?shù)比較的森林圖

2.4.3 PCI術(shù)后全因死亡率 3項(xiàng)研究[6-8]提及PCI術(shù)后全因死亡情況，各研究存在異質(zhì)性(P=0.48，I2=0%)，采用隨機(jī)效益模型，Meta分析結(jié)果顯示：兩組全因死亡發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.18，95%CI(0.76，1.82)，P=0.46]。詳見圖4。

圖4 PCI術(shù)后全因死亡率比較的森林圖

3 討 論

在心肌缺血再灌注損傷發(fā)生后，線粒體是一項(xiàng)決定心肌細(xì)胞是否死亡的重要因素，而線粒體通過通透性轉(zhuǎn)換孔開放(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)可引起心肌細(xì)胞凋亡或壞死[2]。環(huán)孢素A保護(hù)心臟的機(jī)制除了通過抑制MPTP外[2]，還存在促進(jìn)氯離子外流，加強(qiáng)細(xì)胞的容量調(diào)節(jié)作用[10]，抑制鈣磷調(diào)節(jié)酶[11]以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑[12]，與親環(huán)素D相結(jié)合，通過抑制其介導(dǎo)的RIPK1-RIPK3-MLKL依賴性程序性死亡，都可以減少心肌梗死面積，改善病人預(yù)后[11-13]。Hausenloy等[14]的研究表明在體外大鼠心臟心肌再灌注模型使用環(huán)孢素A可減少梗死面積，試驗(yàn)結(jié)果提示環(huán)孢素A組較對照組心肌梗死面積明顯減少，此后又有Matsubara等[15]在兔的再灌注模型，以及Zalewski等[16]在豬的再灌注模型試驗(yàn)中均提示環(huán)孢素A可減少心肌梗死面積。Piot等[5]進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，共58例病人納入研究，分為環(huán)孢素A組和生理鹽水對照組，在行介入治療前給予試驗(yàn)組2.5 mg/kg的環(huán)孢素A，而對照組給予等量的生理鹽水，最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明環(huán)孢素A可以減少心肌梗死面積。Cung等[7]選取經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死病人，在介入治療前給予試驗(yàn)組環(huán)孢素A，給予對照組(396例)等量生理鹽水，通過觀察1年全因死亡、心力衰竭、心室重塑等相關(guān)指標(biāo)，并未發(fā)現(xiàn)兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣Ghaffari等[8]在急性心肌梗死病人溶栓前使用環(huán)孢素A，同樣也未取得理想效果。

目前盡管有相關(guān)的理論支持，但環(huán)孢素A在心肌梗死相關(guān)的臨床試驗(yàn)中并未顯示出其應(yīng)有的效果?？赡芘c以下原因相關(guān)：①時(shí)間窗，環(huán)孢素A的治療窗比較窄，在血漿濃度(0.5～2.0 mol/L)時(shí)有效，而較高劑量(≥5 mol/L)時(shí)有效性喪失[8]；②藥物分布，環(huán)孢素A在體內(nèi)可能分布不均，尤其是在冠狀動脈，其實(shí)際劑量可能小于有效劑量(0.5～2.0 mol/L)；③心肌梗死時(shí)間，長時(shí)間的心肌缺血不僅導(dǎo)致更嚴(yán)重的局部缺血/再灌注損傷，而且還影響所采用的心臟保護(hù)策略的功效[17]；④環(huán)孢素種類不同，Hausenloy等[18]在對環(huán)孢素A的臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用的環(huán)孢素類藥物不同對心肌缺血再灌注損傷進(jìn)行臨床試驗(yàn)會得出不同的結(jié)果；⑤合并疾病，Huhn等[19]的研究提示對于患有糖尿病的大鼠再灌注前使用環(huán)孢素A以減少梗死面積，其表現(xiàn)出抵抗效果，但是也有研究指出，糖尿病、高血壓和血脂異常對臨床結(jié)局沒有增加不利影響[14]。

盡管在動物試驗(yàn)中環(huán)孢素A取得了許多陽性結(jié)果，但是根據(jù)目前的臨床試驗(yàn)，仍不能在臨床中發(fā)揮其作用，未來需要更多的基礎(chǔ)研究，明確其在心肌再灌注損傷中的確切機(jī)制，通過動物試驗(yàn)來驗(yàn)證其有效性，為大規(guī)模的臨床試驗(yàn)提供理論基礎(chǔ)，從而使其可以安全、有效地為臨床服務(wù)。