姚春美，趙榮江2，高寶勤

顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis， CVST)是一種少見的腦血管疾病，為缺血性腦卒中的特殊類型，可分為靜脈竇血栓形成和腦靜脈血栓形成兩種。前者根據(jù)解剖學分類可分為上矢狀竇、下矢狀竇、直竇、橫竇、乙狀竇和海綿竇等，后者主要包括大腦深淺靜脈系統(tǒng)的血栓形成[1]。在臨床中，以前者的血栓形成更為常見。CVST作為一種累及腦靜脈竇和靜脈系統(tǒng)的缺血性腦卒中，由于脈管系統(tǒng)的解剖特點，臨床表現(xiàn)與血栓形成的解剖部位缺乏特異的相對性，以及臨床表現(xiàn)無特異性，最重要的是臨床醫(yī)生缺乏診斷該病的意識，從而造成容易漏診、誤診是其最顯著的特點。由于與CVST相關的疾病如先天性發(fā)紺型心臟病已經(jīng)得到有效的手術治療，故CVST的實際發(fā)病率應該逐漸下降，但是隨著神經(jīng)影像學的發(fā)展，特別是臨床醫(yī)生對該病的認識逐漸提高，得到正確診斷的病例逐漸增多。雖然存在漏診、誤診的病例，CVST的發(fā)病率也多達(0.4～0.7)/10萬[2-3]。根據(jù)我國2014年全年新出生人口1 640萬人估算(數(shù)據(jù)來源于中華人民共和國2014年國民經(jīng)濟和社會發(fā)展統(tǒng)計公報，中華人民共和國國家統(tǒng)計局)，那么每年新發(fā)CVST患兒數(shù)量在65～115例。但是截至目前，在我國報道的大樣本兒童CVST總共不足200例，且大部分為以神經(jīng)科為專長的三甲醫(yī)院所報道，在地市級醫(yī)院或兒童?？漆t(yī)院報道較少[4-8]。

本研究總結國內(nèi)外兒童大樣本CVST(其中美國多中心的數(shù)據(jù)中含有部分新生兒，以兒童為主)的相關報道[4-10]，以分析兒童CVST的病因、臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)及預后，從而加深臨床醫(yī)生對該病的認識，為臨床醫(yī)生早期正確診斷CVST患兒提供一定的臨床思路，進一步提高該類疾病的診治水平，以提高CVST患兒的預后其及生存質(zhì)量[4]。

1 人口學數(shù)據(jù)

在幾個大樣本報道中，所有患兒年齡均<18歲，其中美國多中心兒童CVST患兒年齡≤12歲[10]。其中中國108例，男∶女為1.4∶1；國外患兒112例(含25例新生兒)，男∶女為55∶57，接近1∶1，美國多中心兒童CVST以女性為主(占60%)。國內(nèi)男女比例要高于國外，分析其原因：其一，我國兒童CVST病例中，男性發(fā)病率高于女性，但是由于我國目前尚無以人口篩查為基礎的CVST發(fā)病率，兒童CVST發(fā)病率的估計主要參考其他國家和地區(qū)所統(tǒng)計的數(shù)值，故有關這一原因尚無準確數(shù)據(jù)；其二，由于基層醫(yī)生對該病認識不足，需要就診于上一級醫(yī)院，而在中國部分地區(qū)女性患兒無法得到與男性患兒相同的護理、照顧和治療，導致大部分女性患兒不能夠就診于具有較好醫(yī)療條件的醫(yī)院，從而導致本組研究資料中國內(nèi)診斷的CVST患兒以男性為主。

2 臨床表現(xiàn)

從報道中可以看出，大部分患兒的臨床表現(xiàn)以顱內(nèi)壓增高、癲癇、局灶性神經(jīng)癥和全身癥狀為主，其中，25%以上的患兒癥狀有頭痛、嘔吐、發(fā)熱、嗜睡、驚厥、顱神經(jīng)異常、意識模糊、偏癱、昏迷，而這些癥狀可見于感染、脫髓鞘等各種感染和非感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無任何一項可特異性地指向CVST，這是導致漏診、誤診和治療延遲的最主要原因，從而使患兒遺留嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥甚至死亡。而頭顱CT、磁共振(MRI)、磁共振靜脈成像(magnetic resonance venography，MRV)、數(shù)字減影血管造影(DSA)對于CVST的診斷均有一定的價值，所以能否意識到該病并開出特異性的檢查是臨床醫(yī)生所面對的一大挑戰(zhàn)[1， 11-12]。

3 血栓形成傾向風險評估

要了解血栓形成的風險，首先應深入理解血栓形成的過程及參與血栓形成的各成分及作用。體內(nèi)血栓的形成必須滿足3個條件：①心血管內(nèi)皮細胞損傷。這是血栓形成最重要并且是最常見的原因。內(nèi)膜損傷，內(nèi)皮下膠原暴露可發(fā)揮強烈的促凝作用，通過一系列的反應，激活內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)，引起局部血液凝固，導致血栓形成。在兒童CVST患兒中，引起血管內(nèi)膜損傷的因素以感染和免疫復合物沉積為多，所以存在上述表現(xiàn)的患兒，如果出現(xiàn)相應的臨床癥狀，應該考慮到CVST。②血流狀態(tài)的改變。這是影響血栓形成的第二個條件，主要指血液流速減慢和血流產(chǎn)生渦旋等改變，這有利于血栓形成。正常情況下，從血流中軸向外依次是紅細胞、白細胞、血小板，最外層為血漿，當血液流速減慢或產(chǎn)生渦旋時，血小板可進入最外層，從而增加了與內(nèi)膜的接觸機會和黏附內(nèi)膜的可能性，從而促進血栓形成。③血液凝固性增加。在某些特定條件下，血液凝固性增加也是導致血栓形成最重要的原因，這包括遺傳性高凝狀態(tài)和獲得性高凝狀態(tài)，有上述危險因素并存在相應臨床癥狀的患兒也應該考慮到CVST。

4 目前已報道的與CVST有關的危險因素

①遺傳性高凝疾病：如抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血因子Ⅴ的Leiden突變、凝血酶原20210位點突變和亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變；②獲得性高凝狀態(tài)：如腎病綜合征和抗磷脂綜合征；③感染：特別是耳部的感染如乳突炎和鼻竇炎，此外，腦膜炎也是發(fā)生CVST的重要影響因素；④炎癥性疾?。褐饕獮榻Y締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和血管炎等；除上述因素，血液病、物理因素、脫水、惡性腫瘤也是引起CVST的重要原因[13-14]。最近的易栓因素與CVST形成的Meta分析得出的結論表明：各易栓因素發(fā)生CVST的OR值分別為：抗凝血酶缺乏7.06、蛋白C缺乏8.76、蛋白S缺乏3.20、因子ⅤG1691A突變3.26、凝血酶原G20210A突變2.43、脂蛋白(a)水平升高6.27、多個易栓因素存在11.86[15]。

雖然遺傳性高凝狀態(tài)作為CVST的危險因素已經(jīng)得到廣泛認可，但是國內(nèi)由于受到檢測條件的限制，對相關因素的關注度仍需提高。在本研究所納入的5個大樣本報道的108例患兒中，顯示有4例為低蛋白C或低蛋白S血癥，1例為凝血因子Ⅴ的Leiden突變，1例Ⅷ因子水平增高。而在108例患兒中，有多少例進行了上述相關因子的檢測，報道中未給出[4-8]。而在歐洲多中心的研究中發(fā)現(xiàn)，42例中有22例進行了蛋白S和C檢測，發(fā)現(xiàn)4例(18%)存在低蛋白S血癥，無一例存在低蛋白C血癥；20例進行凝血因子Ⅴ的Leiden突變檢測的患兒中無一例存在該因子的突變；在13例進行Ⅷ因子水平檢測的患兒中，7例(54%)存在高水平的Ⅷ因子。在該中心相關因素的檢測中，陽性結果還有：14例進行檢測的患兒中，4例(29%)存在亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變；其他包括20%存在抗心磷脂IgG水平的增高；11%發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗凝物的增高；15%存在抗凝血酶缺乏；陰性結果也顯示：15例患兒無一例存在凝血酶原20210位點的突變[9]。美國多中心的數(shù)據(jù)顯示：凝血因子Ⅴ的Leiden突變、蛋白C缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏的患兒分別為1例；蛋白S缺乏和系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗凝物的患兒分別為2例，高胱氨酸尿癥3例[10]。從上述結果可以看出，不管是來自國內(nèi)還是國外的數(shù)據(jù)，除高Ⅷ因子水平和低蛋白S外，遺傳性高凝疾病的檢出率并不高，由于迄今無上述相關危險因素的大樣本的篩查及統(tǒng)計，故無法明確遺傳性高凝疾病在兒童CVST中確切的百分比。

在其他導致CVST的危險因素，并能夠明確的因素中，國內(nèi)以鼻部和耳部的感染最常見，其中在北京天壇醫(yī)院診斷的12例CVST患兒中，有7例患兒有鼻竇炎，5例存在乳突炎；其他國內(nèi)報道雖然比例較少，也存在由鼻竇炎、乳突炎和中耳炎所導致的CVST的病例[4]。歐洲針對42例患兒報道中，雖然42例中僅有1例存在鼻竇炎，但是耳部感染(乳突炎)的發(fā)生率高達47%[9]；美國多中心的研究顯示，存在中耳炎、乳突炎和鼻竇炎的患兒占25%[10]。提示對兒童患兒，臨床醫(yī)生對具有相應的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患兒，需要考慮到CVST的診斷。其他基礎疾病如腎病綜合征、血液系統(tǒng)異常、顱腦外傷、顱腦腫瘤亦多有報道，基礎疾病的存在也為臨床醫(yī)生診斷CVST提供了線索。

5 CVST影像學表現(xiàn)

CT、MRI、MRV、DSA都可以作為診斷CVST的手段，各個檢查都有其優(yōu)缺點，在國內(nèi)所報道的CVST患兒，大部分都進行了上述4項檢查中的至少2項，甚至4項。結合歐洲和美國多中心的數(shù)據(jù)，結合不同的檢測方法發(fā)現(xiàn)在CVST患兒中，主要累及的靜脈竇或靜脈系統(tǒng)詳見表1。不管是單個還是多個靜脈竇受累，上矢狀竇是發(fā)生血栓最常見的解剖部位，其次為橫竇、乙狀竇和直竇，該特征也可見于其他國家和地區(qū)的患兒[16-17]。海綿竇受累在國內(nèi)未見報道，僅見于4例來自歐洲多中心的患兒[9]。

表1 CVST患兒主要累及的靜脈竇或靜脈系統(tǒng)分布 例

6 治 療

CVST的治療以綜合治療為主，包括病因治療、抗凝治療、溶栓治療以及手術和其他對癥治療[1， 12， 18]。雖然關于CVST的抗凝治療仍有不同意見，歐洲多中心數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，積極給予抗凝治療，患兒認知功能恢復較好[9]。

7 結 語

在國內(nèi)報道的108例患兒中，61例(56.5%)患兒完全治愈，35例(32.4%)患兒臨床出現(xiàn)好轉，但遺留不同程度的神經(jīng)功能損害；死亡患兒為12例(11.1%)。在歐洲和美國多中心的112例患兒中，40例(36%)患兒完全治愈，58例(52%)患兒臨床出現(xiàn)好轉，但遺留不同程度的神經(jīng)功能損害；死亡患兒14例(12%)，其中包括6例新生兒。從兩組數(shù)據(jù)來看，國內(nèi)的治愈率高于歐洲和美國多中心的數(shù)據(jù)，而臨床好轉的情況要低于后者，兩組數(shù)據(jù)死亡率相當。歐洲多中心數(shù)據(jù)表明與死亡相關的因素中，唯一有統(tǒng)計學意義的因素為入院時Glasgow昏迷評分<12分。認知功能在大齡兒童、無腦實質(zhì)受損的患兒以及累及外側靜脈竇和/或乙狀竇的患兒更好。發(fā)病年齡較晚、累及外側靜脈竇和/或乙狀竇、無腦實質(zhì)異常和積極予抗凝治療均為認知功能良好的獨立預測因素[9]。而我國對成人CVST的近期預后和多因素預測模型發(fā)現(xiàn)：年齡(≥37歲)、女性、意識障礙、直竇血栓形成和預后獨立相關，這與兒童CVST有較大差異[19]。