蔡智慧，李卉，東麗，薛麗英，田肖芳，姚遠(yuǎn)，杜家樂(lè)

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的健康?；熓菒盒阅[瘤治療的重要手段之一，可以延長(zhǎng)病人的生存期改善病人的生活質(zhì)量，但是化療毒副反應(yīng)也需要引起醫(yī)護(hù)人員的足夠的重視，包括骨髓抑制，尤其是Ⅳ度骨髓抑制易合并感染甚至威脅著病人的生命，而且影響病人的治療周期正常進(jìn)行，也增加病人及醫(yī)護(hù)人員的擔(dān)憂。所以，生白細(xì)胞治療在骨髓抑制中必不可少。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是一種長(zhǎng)效的重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF），本研究旨在證實(shí)化療后使用1次此藥預(yù)防白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少，并分析PEG-rhG-CSF注射液預(yù)防既往化療后出現(xiàn)骨髓抑制的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2018年7月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院收治的化療出現(xiàn)Ⅳ度骨抑制的惡性腫瘤病人52例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組27例與對(duì)照組25例。觀察組男12例，女15例，年齡（57.9±9.1）歲；對(duì)照組男9例，女16例，年齡（53.8±10.3）歲。兩組納入標(biāo)準(zhǔn)基本相同：經(jīng)病理組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診的惡性腫瘤病人、已接受化療并出現(xiàn)過(guò)Ⅳ度骨髓抑制、年齡范圍為為18～70歲、骨髓功能正常、血常規(guī)、心、肝、腎功能無(wú)明顯異常，簽署知情同意書，自愿參與本研究。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括：ECOG評(píng)分＞2分，未控制的感染、骨髓轉(zhuǎn)移、接受過(guò)造血干細(xì)胞移植或器官移植，對(duì)本研究所用藥物有過(guò)敏史者，智力或精神障礙者。兩組年齡、性別、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），存在可比性。見(jiàn)表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

表1 化療出現(xiàn)Ⅳ度骨抑制的惡性腫瘤病人52例觀察組與對(duì)照組一般資料比較

1.2 治療方法根據(jù)病人的不同病種，給以4種常用化療方案之一。這4個(gè)方案為PC（紫杉醇/卡鉑）方案、AC（多柔比星或表柔比星或吡柔比星/環(huán)磷酰胺）方案、PA（紫杉醇/多柔比星或表柔比星或吡柔比星）方案和依托泊苷/卡鉑方案，兩組均在前一周期化療出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，觀察組在第二周期化療后48 h給予PEG-rhG-CSF（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)S20150013）100μg/kg皮下注射1次；對(duì)照組在第二周期化療后48 h給予rhG-CSF（北京四環(huán)生物制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)S20020051）首次注射，5 μg·kg-1·d-1，直至外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（absolute neutrophil count，ANC）降至最低點(diǎn)后，連續(xù)2次ANC≥5.0×109/L或1次ANC≥10.0×109/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PEG-rhG-CSF預(yù)防性使用后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化觀察組使用PEG-rhG-CSF后第1天白細(xì)胞數(shù)值為（5.62±1.84）×109/L，第3天（14.78±9.57）×109/L，第5天（5.39±2.80）×109/L，第7天（5.44±3.57）×109/L，第10天（5.54±2.75）×109/L，第14天（7.09±2.65）×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)第1天（3.59±1.31）×109/L，第3天（12.59±9.10）×109/L，第5天（4.11±2.82）×109/L，第7天（3.38±3.21）×109/L，第10天（3.31±2.33）×109/L，第14天（4.95±2.43）×109/L，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在第3天出現(xiàn)波峰，第7、10、14天未出現(xiàn)明顯的降低或持續(xù)下降。見(jiàn)圖1。

圖1 PEG-rhG-CSF預(yù)防性使用后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化

2.2 兩組生白細(xì)胞治療后骨髓抑制發(fā)生率比較兩組均出現(xiàn)Ⅳ度粒細(xì)胞骨髓抑制1例，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他程度的骨髓抑制均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。二者治療效果相似。見(jiàn)表2。

表2 化療出現(xiàn)Ⅳ度骨抑制的惡性腫瘤病人52例觀察組與對(duì)照組生白細(xì)胞治療后骨髓抑制發(fā)生率比較/例（%）

2.3 兩組生白細(xì)胞治療后不良事件發(fā)生率比較兩組心悸、發(fā)熱、乏力發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組腰背部疼痛及注射部位疼痛較對(duì)照組發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 化療出現(xiàn)Ⅳ度骨抑制的惡性腫瘤病人52例觀察組與對(duì)照組生白細(xì)胞治療后發(fā)生不良事件發(fā)生率比較/例（%）

3 討論

人們普遍認(rèn)為，使用骨髓生長(zhǎng)因子，主要包括粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），可以緩解化療引起的骨髓抑制，促進(jìn)骨髓功能的恢復(fù)［1］。rhG-CSF是一種可選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞的藥物，能促進(jìn)其增殖與分化，起到預(yù)防化療所致中性粒細(xì)胞減少的作用，減少骨髓抑制的發(fā)生［2］。PEG-rhG-CSF主要通過(guò)中性粒細(xì)胞受體介導(dǎo)的清除來(lái)去除，在每次化療后有助于骨髓的重建，與G-CSF相比，PEG-rhGCSF減少了注射頻次［3-5］，病人可以順利完成整個(gè)化療周期，治療期間省去更多注射次數(shù)，醫(yī)護(hù)人員的工作量也明顯地減輕，正如本研究表2中提示病人使用生白治療后第3天白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均出現(xiàn)一個(gè)最高值而且高于正常水平，在臨床治療中可以根據(jù)其峰值減少不必要的抽血化驗(yàn)，減少病人往返醫(yī)院次數(shù)及費(fèi)用，同時(shí)讓醫(yī)生放心的使用此藥物，此后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，相信可以獲得更多更精確的數(shù)據(jù)，指導(dǎo)臨床合理使用預(yù)防性生白治療。

與短效G-CSF相比，長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF預(yù)防治療骨髓抑制效果明顯，而且在不良反應(yīng)的發(fā)生率、便利性和病人生活質(zhì)量上都有一定的優(yōu)勢(shì)。有報(bào)道顯示雖然從發(fā)燒、衰弱、骨骼疼痛、關(guān)節(jié)疼痛和肌肉疼痛的發(fā)生率來(lái)看，PEG-rhG-CSF與短效G-CSF是相等的，但PEG-rhG-CSF可以顯著降低粒缺引起的感染或其他并發(fā)癥的發(fā)病率［6］。傳統(tǒng)rhG-CSF主要通過(guò)腎小球進(jìn)行濾過(guò)清除，而PEG rhG-CSF聚乙二醇化的結(jié)構(gòu)在體內(nèi)具清除率降低，增加血漿半衰期和持續(xù)的生物活性，在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)增加ANCs時(shí)間［7-8］，本臨床觀察同樣發(fā)現(xiàn)它的使用未見(jiàn)明顯白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的減少。表2中，雖然未發(fā)現(xiàn)兩者在預(yù)防骨髓抑制中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因?yàn)闃颖玖枯^少及rhG-CSF的臨床使用個(gè)體化治療不同，但證實(shí)兩者在預(yù)防骨髓抑制是有明顯療效的。rhG-CSF是一種有效的預(yù)防和治療化療引起的中性粒細(xì)胞減少的方法，也可改善病人的生活質(zhì)量［9-11］。但有學(xué)者認(rèn)為［12］，rhG-CSF血清半衰期短，需要連續(xù)多日給藥，不僅導(dǎo)致治療不便，也增加病人痛苦。本研究自化療周期第3天開(kāi)始給予rhG-CSF，國(guó)外的研究也采取化療后早期給予rhG-CSF的方式。但這樣的rhG-CSF規(guī)范使用方法，在臨床實(shí)踐中往往難以實(shí)現(xiàn)，究其原因包括醫(yī)護(hù)人員的意愿、病人依從性、非工作時(shí)間用藥不便等。實(shí)際臨床應(yīng)用時(shí)，rhGCSF的使用天數(shù)往往更短，而國(guó)外的多項(xiàng)研究顯示其用藥持續(xù)時(shí)間過(guò)短會(huì)在一定程度上影響預(yù)防效果。當(dāng)然在惡性腫瘤治療中放療和化療都是導(dǎo)致骨髓抑制主要原因，有研究發(fā)現(xiàn)骨髓抑制程度與胸骨受量明顯，胸骨受量Dmean＜5 000 cGy組發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制比例較胸骨受量Dmean≥5 000 cGy組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［13］，臨床治療中根據(jù)放化療后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少的不同程度給予相應(yīng)的治療，同時(shí)需要關(guān)注藥物的不良反應(yīng)。本研究觀察中病人未見(jiàn)嚴(yán)重骨痛發(fā)生，發(fā)生骨痛者口服非甾體類藥物后均可緩解。表3中，骨痛及注射部位疼痛差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也有研究表明，PEG-rhG-CSF與rhG-CSF的不良反應(yīng)均較輕，以骨痛較為常見(jiàn)［2］，PEG-rhG-CSF 的骨痛發(fā)生率為 25%～38%，其中嚴(yán)重骨痛發(fā)生率為1%～7%［14-15］。

總結(jié)本研究，兩組在既往出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，使用生白治療后均未減少化療劑量，而且打消病人擔(dān)心減量影響療效的顧慮，保證病人順利完成化療。當(dāng)然，在使用常規(guī)生白治療中需要結(jié)合病人意愿及依從性，充分溝通成功完成整個(gè)診療計(jì)劃。但后續(xù)的化療周期仍需密切關(guān)注骨髓抑制的動(dòng)態(tài)變化，也可以回顧分析不同時(shí)段，比如化療后24、36、48 h后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的變化情況，得出更適合的給藥時(shí)間，擴(kuò)大樣本量甚至開(kāi)展多中心臨床研究，科學(xué)合理總結(jié)臨床數(shù)據(jù)及經(jīng)驗(yàn)，為病人的生活質(zhì)量保駕護(hù)航。