羅德云，陳菊屏

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）急性加重是一種呼吸道癥狀急劇惡化的不良事件，常由氣道細菌（50%）、病毒（30%～60%）感染或其他因素（15%～20%）誘發(fā)［1］。

COPD急性加重會增加患者的住院率、死亡率，降低患者的生存質(zhì)量［2］。因此，早期評估患者的死亡風(fēng)險十分重要。COPD急性加重常由氣道細菌感染誘發(fā)，而降鈣素原（procalcitonin，PCT）與細菌感染的相關(guān)性最強，在細菌感染時其水平會明顯升高［3］。另有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）與COPD急性加重期患者的預(yù)后有關(guān)［4］。目前，用NLR聯(lián)合PCT預(yù)測COPD急性加重期細菌感染住院患者死亡的報道鮮見，本研究旨在探討兩者聯(lián)合評估COPD急性加重期細菌感染住院患者死亡的臨床價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 2015年1月—2018年8月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院共收治239例COPD急性加重期且痰培養(yǎng)至少2次發(fā)現(xiàn)有細菌感染的患者，排除缺乏PCT檢查的29例，最終共納入210例。急性加重期的COPD患者均符合2018年全球倡議（GOLD）指南制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。依據(jù)出院時的生存狀態(tài)分為病死組22例，男15例，女7例，平均年齡（75.23±8.13）歲，有吸煙史者12例（未戒煙者10例，戒煙者2例）。存活組188例，男138例，女50例，平均年齡（71.85±10.08）歲，有吸煙史者113例（未戒煙者100例，戒煙者13例）。2組年齡（t=1.515）、性別（χ2=0.272）、吸煙史（χ2=0.253）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有納入的急性加重期COPD患者痰培養(yǎng)至少2次發(fā)現(xiàn)細菌感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在呼吸系統(tǒng)以外系統(tǒng)的感染。（2）存在結(jié)締組織疾病。（3）合并惡性腫瘤。（4）合并嚴(yán)重的肝腎等臟器疾病。（5）存在甲狀旁腺疾病。（6）本研究涉及的臨床數(shù)據(jù)［PCT、血氣分析、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）］不完整者。

1.3研究方法 （1）收集所有COPD急性加重期細菌感染患者的臨床資料，比較2組的年齡、性別、住院時間、病程、吸煙史等一般資料。吸煙定義為連續(xù)或累計吸煙時間至少6個月。（2）入院后24 h內(nèi)的炎癥指標(biāo)：PCT、CRP、白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、中性粒細胞計數(shù)（neutrophil count，NEU）、NLR、纖維蛋白原。血氣分析指標(biāo)：酸堿度、動脈血二氧化碳分壓［arterial carbon dioxide partial pressure，p（CO2）］、動脈血氧分壓［arterial oxygen partial pressure，p（O2）］。血紅蛋白、肌酐、白蛋白等生化指標(biāo)。（3）采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析NLR、PCT及組合后形成的新指標(biāo)預(yù)測患者死亡的曲線下面積（area under the curve，AUC）、最佳界值（cut-off）、約登指數(shù)、特異度、敏感度。分析COPD急性加重期細菌感染住院患者死亡的危險因素。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的用±s表示，2組間比較用t檢驗；不符合正態(tài)分布的用M（P25,P75）描述，組間比較采用Kolmogorov-smirnovZ檢驗。計數(shù)資料用例（%）描述，組間比較用χ2檢驗。二分類logistic回歸進行影響因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組一般資料比較 病死組的住院時間明顯短于存活組（P＜0.05），而病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

Tab.1 Comparison of general data between the two groups表1 2組一般資料比較 ［M（P25，P75）］

2.22組生化指標(biāo)比較 病死組的WBC、NEU、NLR、PCT、CRP、p（CO2）高于存活組，pH值、白蛋白低于存活組（均P＜0.05），余指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

Tab.2 Comparison of biochemical indicators between the two groups表2 2組生化指標(biāo)比較

2.3COPD急性加重期細菌感染患者死亡的多因素Logistic回歸分析 以是否死亡（存活=0，死亡=1）為因變量，WBC、NEU、CRP、NLR、PCT、p（CO2）、pH值、白蛋白為自變量。二分類Logistic回歸分析顯示，較高的NLR和PCT是患者死亡的危險因素，見表3。

Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of death in patients with bacterial infection of acute exacerbation of COPD表3 COPD急性加重期細菌感染患者死亡的多因素Logistic回歸分析

2.4NLR和PCT及聯(lián)合檢測對患者預(yù)后的預(yù)測價值 以NLR和PCT為自變量作Logistic回歸分析，得到一個預(yù)測概率值即聯(lián)合檢測指標(biāo)，以預(yù)測概率值為一個新的自變量。以NLR和PCT及聯(lián)合檢測指標(biāo)作ROC曲線分析，結(jié)果顯示聯(lián)合預(yù)測指標(biāo)的AUC高于單一指標(biāo)。見表4、圖1。

Tab.4 Predictive values of NLR,PCT and NLR combined with PCT for prognosis表4 NLR和PCT及聯(lián)合檢測對患者預(yù)后預(yù)測價值

Fig.1 ROC curves of NLR,PCT and NLR combined with PCT圖1 NLR和PCT及聯(lián)合檢測的ROC曲線

3 討論

COPD是全球常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率和死亡率逐年上升；造成沉重的個人及社會經(jīng)濟負擔(dān)［5］。COPD急性加重常導(dǎo)致較高的住院率及死亡率，而約50%的COPD急性加重常由氣道細菌感染誘發(fā)［6］。本研究結(jié)果顯示，病死組的炎癥指標(biāo)（WBC、NEU、CRP、NLR、PCT）明顯高于存活組。PCT是一種由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的，在正常生理狀態(tài)下血清中含量極低的降鈣素前體物質(zhì)。在細菌感染時，尤其是全身性細菌感染時血清中的PCT會明顯升高［3，7］。本研究ROC曲線顯示PCT預(yù)測患者死亡的AUC大于0.7，為0.755，最佳界值為0.115μg/L，敏感度0.909，特異度0.564，可見PCT具有良好的預(yù)測價值。同時，Logistic回歸分析顯示，患者的死亡風(fēng)險與PCT值呈正相關(guān)，隨著PCT值的升高而增加。研究顯示，PCT值為2～10μg/L時，常提示患者存在膿毒癥的可能；PCT＞10μg/L時，應(yīng)高度懷疑存在嚴(yán)重的細菌感染或膿毒性休克［3］?？梢奝CT值越高，細菌感染越重，嚴(yán)重的感染會并發(fā)膿毒癥、膿毒性休克、多器官功能衰竭，從而增加患者的死亡風(fēng)險。

慢性炎癥為COPD的重要發(fā)病機制，不僅存在于氣道，全身也存在持續(xù)的炎癥反應(yīng)［8］。COPD急性加重會增強全身炎癥反應(yīng)，促進大量的炎癥細胞、炎癥介質(zhì)釋放，從而導(dǎo)致外周炎癥標(biāo)志物升高。NLR是一種臨床上易獲取、廉價的炎癥指標(biāo)，可用于描述系統(tǒng)性炎癥水平［9］。研究認為，NLR比傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)（WBC、CRP、血沉）能更敏感地反映機體感染細菌時的炎癥水平［10］。另有研究發(fā)現(xiàn)，NLR能反映COPD患者的病情惡化程度［11］。Aksoy等［12］研究認為，NLR為13.0～14.0的患者需考慮入住重癥監(jiān)護病房。Teng等［13］研究認為，NLR能預(yù)測COPD急性加重期患者的病死率。本研究結(jié)果顯示，病死組的NLR明顯高于存活組；ROC曲線顯示NLR的AUC為0.790，最佳界值為 10.435，敏感度 0.727，特異度0.739；Logistic回歸分析顯示，較高的NLR是患者死亡的危險因素。Yao等［14］對303例COPD急性加重期患者的研究發(fā)現(xiàn)，NLR≥6.24是患者死亡的高危因素。本研究中預(yù)測患者死亡的NLR界值較高，可能與本研究納入的對象均合并細菌感染有關(guān)。

目前，已有研究發(fā)現(xiàn)PCT聯(lián)合NLR能降低COPD急性加重期細菌感染的漏診率［15］。而將兩者聯(lián)合用于預(yù)測COPD急性加重期細菌感染住院患者死亡的報道少見。單一診斷指標(biāo)之間可能會存在相互混雜的影響，通過對多個指標(biāo)進行Logistic回歸分析后得到的預(yù)測概率值進行ROC曲線分析這種方法，不僅能同時校正各指標(biāo)，也能排除各指標(biāo)間的混雜影響及提高ROC曲線的工作性能［16-17］。目前，多指標(biāo)聯(lián)合診斷的統(tǒng)計學(xué)方法廣泛運用于腫瘤［18］、循環(huán)系統(tǒng)［19］等領(lǐng)域。本研究通過對NLR和PCT進行Logistic回歸分析，將回歸方程新形成的預(yù)測概率值作為一個獨立的預(yù)測指標(biāo)進行ROC曲線分析，ROC曲線顯示NLR聯(lián)合PCT的AUC高于單一指標(biāo)，AUC為0.864，可見兩者聯(lián)合預(yù)測患者死亡的價值高于單一指標(biāo)。

另外，評估COPD急性加重期細菌感染患者的死亡風(fēng)險還應(yīng)綜合考慮其他影響因素。呼吸道細菌感染是導(dǎo)致COPD急性加重的常見原因，而支原體等非典型病原體感染也會誘發(fā)COPD急性加重。本研究納入的多數(shù)患者入院前已使用抗菌藥物，可能會影響PCT和NLR。因此，還應(yīng)重視非典型病原體感染誘發(fā)的急性加重情況。