趙俊杰，楊艷紅

山東省濟(jì)南市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，濟(jì)南 271100

電壓門(mén)控鉀離子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)抗體與邊緣葉腦炎發(fā)病明顯相關(guān)，目前已知的抗VGKC 抗體包括抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactivation protein 1，LGI1)抗體和接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin-associated protein 2，Caspr2)，其中LGI1蛋白是一種高度表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)如海馬及顳葉皮質(zhì)的神經(jīng)元分泌蛋白。2010年首次有研究者從一組以認(rèn)知損害、癲癇、肌陣攣、低鈉血癥為主要臨床表現(xiàn)的VGKC抗體腦炎患者中檢測(cè)出LGI1抗體，證實(shí)多數(shù)VGKC抗體腦炎屬于LGI1抗體腦炎[1]。濟(jì)南市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于2018年1月至10月診治了2例LGT1抗體腦炎患者，臨床表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、低鈉血癥或低鉀血癥，經(jīng)免疫球蛋白及激素治療后病情好轉(zhuǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料

病例1患者，女，59歲，因“發(fā)作性胡言亂語(yǔ)6個(gè)月”入院。6個(gè)月前無(wú)明顯原因及誘因出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)，主要表現(xiàn)為喃喃自語(yǔ)，伴喘粗氣，腹部不適并吐酸水，呈發(fā)作性，每次持續(xù)10余秒鐘緩解，整個(gè)過(guò)程意識(shí)清楚。門(mén)診就診后完善頭部CT示大致正常，電解質(zhì)檢查示血鉀2.9 mmol/L，遂以擬“焦慮狀態(tài)、低鉀血癥”收入病房。入院后神經(jīng)系統(tǒng)專(zhuān)科查體基本正常，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示血尿常規(guī)、凝血功能、肝腎功、血鈉、甲狀腺功能正常，血鉀2.9 mmol/L，甲胎蛋白15.46 ng/ml，CA125、CA199、癌胚抗原等均正常。完善肺部CT、腹部及婦科彩超檢查均正常。測(cè)量簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分11分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)評(píng)分10分。給予抗焦慮、抑酸護(hù)胃、補(bǔ)鉀等對(duì)癥治療?；颊呷杂泻詠y語(yǔ)發(fā)作，伴面部及右上肢的不自主抽動(dòng)，癥狀持續(xù)幾秒鐘緩解，考慮面-臂肌張力障礙發(fā)作。頭顱MRI檢查結(jié)果示T2及FLAIR相雙側(cè)海馬腫脹高信號(hào)病變(圖1)。治療過(guò)程中患者出現(xiàn)癲癇全面發(fā)作，意識(shí)喪失、四肢抽搐強(qiáng)直口吐白沫伴舌咬傷，持續(xù)5 min好轉(zhuǎn)，完善腦電圖檢查示顳頂葉不典型尖慢波。給予口服丙戊酸鈉預(yù)防控制癲癇發(fā)作。同時(shí)復(fù)查血鉀示2.98 mmol/L，常規(guī)補(bǔ)鉀治療效果較差表現(xiàn)為頑固性低鉀血癥。病史分析：(1)慢性起??；(2)臨床表現(xiàn)為精神行為異常伴面臂肌張力障礙發(fā)展至癲癇全面發(fā)作、持續(xù)低鉀血癥。初步診斷自身免疫性腦炎。跟家屬溝通病情后完善腰穿腦脊液及血清自身免疫性腦炎系列相關(guān)檢查。腦脊液檢查顯示壓力正常；腦脊液常規(guī)示白細(xì)胞數(shù)為0，未見(jiàn)紅細(xì)胞；腦脊液生化示蛋白420 mg/L(正常值150～450 mg/L)、葡萄糖3.84 mmol/L(正常值2.5～4.4 mmol/L)，同期血糖6.1 mmol/L(正常值3.89～6.12 mmol/L)。腦脊液LGI1抗體滴度1∶100，血清LGI1抗體滴度1∶10，其他副腫瘤相關(guān)抗體陰性。最終“LGI1抗體相關(guān)邊緣葉腦炎”診斷明確，給予琥珀酸甲潑尼龍500 mg靜脈點(diǎn)滴沖擊治療后每3d減半直至改口服醋酸潑尼松60 mg/d。同時(shí)予以人免疫球蛋白24 g/d靜脈點(diǎn)滴(體質(zhì)量60kg)，連用5 d?？诜焖徕c緩釋片控制癲癇發(fā)作。經(jīng)治療后患者臨床癥狀明顯改善且復(fù)查血鉀4.06 mmol/L。出院后患者定期門(mén)診復(fù)查，醋酸潑尼松片每2周減5 mg直至減完?？拱d癇藥物逐步減量。半年、1年、2年隨訪(fǎng)，目前已停藥病情恢復(fù)良好未再?gòu)?fù)發(fā)。測(cè)量MMSE評(píng)分30分，MOCA評(píng)分23分。

病例2患者，女，82 歲，因“突發(fā)左側(cè)肢體活動(dòng)不靈1d”入院，伴尿失禁、不自主右側(cè)轉(zhuǎn)頭，言語(yǔ)不清。曾腦萎縮多年，記憶力下降及伴胡言亂語(yǔ)4個(gè)月，未正規(guī)治療。完善頭顱CT檢查顯示腔隙性腦梗死。入院查體言語(yǔ)含糊不清，有時(shí)胡言亂語(yǔ)。鼻唇溝左側(cè)變淺，左側(cè)肢體記錄3級(jí)，肌張力正常。感覺(jué)查體不合作，右側(cè)Chaddock征陽(yáng)性，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)不合作?；颊呷朐旱?天出現(xiàn)下頜及左側(cè)肢體不自主運(yùn)動(dòng)，呼喚有應(yīng)答，能按指令活動(dòng)右上肢但頭轉(zhuǎn)向右側(cè)，雙眼右側(cè)凝視?？紤]患者病情加重、繼發(fā)癥狀性癲癇應(yīng)用地西泮推注后效果欠佳，診斷癲癇持續(xù)狀態(tài)。聯(lián)合抗癲癇藥物治療后癥狀控制，但患者意識(shí)障礙加重表現(xiàn)為淺昏迷。完善血液學(xué)檢查示血常規(guī)、甲狀腺功能、凝血功能、電解質(zhì)、肝腎功正常。腫瘤標(biāo)志物篩查示胃泌素前體80.58 pg/ml。完善頭部MRI檢查示T2及FLAIR相右側(cè)顳葉、枕葉高信號(hào)病變。皮層受累明顯，初步診斷腦炎(圖2)。給予抗病毒、激素等治療后患者意識(shí)逐漸好轉(zhuǎn)為嗜睡，能間斷交流但仍有胡言亂語(yǔ)，左上肢抬臂困難，左手可握持，左下肢可見(jiàn)蜷縮樣動(dòng)作。復(fù)查顱腦MRI示T2及FLAIR相右側(cè)顳葉、枕葉、頂葉高信號(hào)病變，病灶較前擴(kuò)大(圖3)。建議完善腦脊液及血清自身免疫性腦炎及副腫瘤相關(guān)抗體檢查，但家屬考慮患者高齡目前治療有效拒絕進(jìn)一步檢查自動(dòng)出院。

圖1T2及FLAIR相雙側(cè)海馬腫脹高信號(hào)病變
Fig1Bilateral hippocampal lesions presented high signals on T2/FLAIR-weighted imaging

圖2T2及FLAIR相右側(cè)顳葉、枕葉高信號(hào)病變
Fig2Right temporal and occipital lobe lesions presented high signals on T2/FLAIR-weighted imaging

圖3T2及FLAIR相右側(cè)顳葉、枕葉、頂葉高信號(hào)病變
Fig3Right temporal and occipital lobe lesions presented high signal on T2/FLAIR-weighted imaging

出院3d后患者再次發(fā)生言語(yǔ)不能伴左側(cè)肢體活動(dòng)不靈入院，入院查體：嗜睡、言語(yǔ)不能，左側(cè)肢體肌力0肌，右側(cè)肢體肌力4級(jí)。左側(cè)巴氏征陽(yáng)性。下頜及左側(cè)肢體仍有不自主運(yùn)動(dòng)。入院后復(fù)查血常規(guī)、凝血、甲狀腺功能、抗核抗體、血鉀均正常，復(fù)查腫瘤標(biāo)志物仍示胃泌素前體72.99 pg/ml，完善肺部CT、腹部及婦科彩超檢查未見(jiàn)腫瘤。血鈉：133 mmol/L。給予脫水降顱壓、抗病毒、補(bǔ)鈉等治療。治療過(guò)程中患者癲癇全面發(fā)作，給予苯巴比妥肌注控制癲癇后患者意識(shí)障礙加重表現(xiàn)為淺昏迷，但下頜及左側(cè)肢體仍有不自主運(yùn)動(dòng)，繼續(xù)抗癲癇治療。復(fù)查顱腦MRI結(jié)果示病灶明顯擴(kuò)大(圖4)，復(fù)查血鈉122 mmol/L，因患者病情較重未能完善腦電圖檢查。病史分析：(1)慢性起?。?2)臨床表現(xiàn)為記憶力下降、精神行為異常、低鈉血癥、癲癇發(fā)作：首先出現(xiàn)口角及左側(cè)面部不自主運(yùn)動(dòng)并逐漸加重，逐步發(fā)展為左側(cè)肢體頻繁陣攣發(fā)作。結(jié)合上次住院頭MRI檢查結(jié)果初步診斷自身免疫性腦炎。同時(shí)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者發(fā)病過(guò)程無(wú)明確感染史而排除單純皰疹病毒性腦炎和克雅腦病的可能性?；颊咭庾R(shí)障礙腰穿不合作，給予血清自身免疫性腦炎系列相關(guān)檢查結(jié)果示血清LGI1抗體滴度1∶32，其他副腫瘤相關(guān)抗體陰性。最終診斷“LGI1抗體相關(guān)邊緣葉腦炎”，與家屬溝通后給予丙種球蛋白30 g/d(體質(zhì)量73kg)靜脈滴注5d，地塞米松10 mg/d持續(xù)靜脈滴注，口服抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作。意識(shí)障礙逐漸轉(zhuǎn)為嗜睡，復(fù)查血鈉136 mmol/L。出院后半年、1年隨訪(fǎng)，患者仍處于嗜睡狀態(tài)，拔除鼻飼，口服抗癲癇藥物控制。

圖4T2及FLAIR相右側(cè)顳葉、枕葉、頂葉高信號(hào)病變
Fig4Right temporal and occipital lobe lesions presented high signals on T2/FLAIR-weighted imaging

討 論

近年來(lái)，隨著神經(jīng)元抗體不斷被發(fā)現(xiàn)，邊緣葉腦炎逐漸被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，LGI1抗體相關(guān)邊緣葉腦炎主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、低鈉血癥等[2]。本組2例患者均表現(xiàn)出認(rèn)知障礙合并癲癇發(fā)作，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[3]。目前認(rèn)為L(zhǎng)GI1 抗體腦炎多見(jiàn)于中老年男性[4]，但我院2例患者均為中老年女性。LGI1 抗體腦炎臨床起病多隱襲，無(wú)意識(shí)障礙或較輕，無(wú)明顯低通氣情況，但本組1例患者反復(fù)出現(xiàn)意識(shí)障礙，考慮與病灶范圍逐漸擴(kuò)大、患者高齡及抗癲癇藥物的聯(lián)合應(yīng)用有關(guān)。本例82歲高齡患者慢性發(fā)病且病情反復(fù)并逐步加重，治療效果欠佳，提示臨床醫(yī)師對(duì)于老年人出現(xiàn)認(rèn)知障礙并癲癇發(fā)作者除考慮神經(jīng)退行性疾病外應(yīng)高度警惕LGI1抗體相關(guān)性邊緣葉腦炎等自身免疫性疾病[5]。

目前研究認(rèn)為，LGI1 蛋白主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，雙側(cè)海馬區(qū)最密集，病變急性期影像學(xué)表現(xiàn)為頭MRI的T2及FLAIR序列顯示雙側(cè)海馬區(qū)高信號(hào)，少數(shù)表現(xiàn)為一側(cè)海馬區(qū)異?；蛘Ｐ盘?hào)，以FLAIR序列更為明顯?；謴?fù)期病變高信號(hào)減低且常伴海馬體積萎縮或硬化[6]。本研究MRI示1例出現(xiàn)雙側(cè)海馬高信號(hào)表現(xiàn)符合常規(guī)表現(xiàn)，但另1例表現(xiàn)為累及邊緣外系統(tǒng)超出了常規(guī)病變范圍。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)外均有研究顯示LGI1 抗體腦炎患者可出現(xiàn)邊緣葉外腦組織受累，甚至有患者癥狀反復(fù)出現(xiàn)時(shí)新舊病灶均位于不同部位[7-8]。有研究分析LGI1 抗體腦炎患者的MRI、PET-CT成像及LGI1蛋白表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，LGI1蛋白在人腦深部結(jié)構(gòu)中的分布不對(duì)稱(chēng)，但此項(xiàng)研究未涉及皮層組織研究。我們考慮出現(xiàn)皮層受累的表現(xiàn)可能與LGI1蛋白表達(dá)分布有關(guān)[9]。在疾病早期18F-氟代脫氧葡萄糖PET-CT檢查陽(yáng)性率高于MRI，可見(jiàn)海馬、基底節(jié)區(qū)代謝增高，隨著病情好轉(zhuǎn)，代謝逐漸減低。因經(jīng)濟(jì)受限本組2例患者均未完善PET-CT檢查。

有研究顯示，LGI1抗體腦炎患者60%以上存在低鈉血癥[10]，考慮可能與下丘腦和腎臟共同表達(dá)LGI1有關(guān)，本組1例患者出現(xiàn)持續(xù)輕度低鈉血癥。另1例患者出現(xiàn)持續(xù)低鉀血癥，經(jīng)常規(guī)補(bǔ)鉀治療后效果差，后期免疫球蛋白及激素治療后血鉀恢復(fù)正常，考慮LGI1抗體腦炎可以合并持續(xù)性低血鉀情況。目前也有LGI1 抗體腦炎患者合并持續(xù)性低鉀血癥的文獻(xiàn)報(bào)道[11]，研究證實(shí)LGI1蛋白通過(guò)作用于突觸前膜A型鉀離子通道β亞單位使該通道失活，抗體與LGI1結(jié)合后阻礙其功能可導(dǎo)致鉀通道激活后快速關(guān)閉，還可導(dǎo)致電壓門(mén)控鉀通道Kv1.1受體減少有關(guān)[12]。腦損傷后腦耗鹽綜合征也可導(dǎo)致低鈉低鉀發(fā)生[13]。本例患者還合并吐酸水情況，考慮有K+丟失過(guò)多的可能，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。既往文獻(xiàn)報(bào)道20%～30%的患者伴有腫瘤，本院2例患者均未篩查出腫瘤。1例患者隨訪(fǎng)過(guò)程中病情完全緩解且未復(fù)發(fā)，1例重癥患者意識(shí)障礙有所改善但預(yù)后不良。

綜上，本組2例患者提示我們對(duì)于中老年人出現(xiàn)的認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作及低鈉低鉀血癥時(shí)，應(yīng)注意篩查L(zhǎng)GI1抗體相關(guān)性邊緣葉腦炎，做到早確診、早治療，以最大程度減少后遺癥，改善患者生活質(zhì)量。