張 赫，鄭 焱

首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系，北京 100069

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是最常見(jiàn)的發(fā)生在老年人群中的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)以進(jìn)行性的記憶衰退為主，后期全面認(rèn)知功能障礙為特點(diǎn)。AD患者的病程長(zhǎng)，逐漸喪失生活能力，最終因生活不能自理而死于并發(fā)癥[1]。AD的病理特征包括：(1)光鏡下可見(jiàn)腦神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)β淀粉樣蛋白(β amyloid，Aβ)沉積形成的老年斑(senile plaques，SP)和細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白異常磷酸化及由此引發(fā)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)；(2)大腦新皮層及海馬突觸丟失、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細(xì)胞的死亡。大體病理表現(xiàn)為腦萎縮[2]。AD的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)有效的干預(yù)手段。以往圍繞Aβ開(kāi)展的臨床和基礎(chǔ)研究證據(jù)指出，其在AD的病程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]，但以Aβ為靶點(diǎn)的藥物都未通過(guò)臨床試驗(yàn)，提示AD發(fā)病的復(fù)雜性，Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)也因此受到挑戰(zhàn)。重新認(rèn)識(shí)Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)在AD發(fā)病中的地位，并探索可能的AD發(fā)病新途徑將是未來(lái)AD研究的方向，本文總結(jié)了Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)及與其相關(guān)的AD病理、病理生理過(guò)程和治療的研究進(jìn)展。

Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)

目前對(duì)于AD的發(fā)病機(jī)制和病因還不清楚，主流學(xué)說(shuō)認(rèn)為Aβ是由Aβ前體蛋白(β amyloid precursor protein，APP)在β、γ兩種分泌酶作用下被連續(xù)水解得到的多肽，可在細(xì)胞基質(zhì)發(fā)生沉淀和聚積，其中，Aβ的可溶性聚集體被認(rèn)為是產(chǎn)生神經(jīng)毒性并最終造成認(rèn)知功能紊亂的主要形式[4]，在AD的病程中發(fā)揮重要的病理作用。即Aβ聚集體沉積導(dǎo)致腦內(nèi)大量SP的形成，一方面直接作用于神經(jīng)元，產(chǎn)生毒性作用；另一方面可激活腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥因子并誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)慢性的炎癥反應(yīng)，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在AD病程早期即可吞噬突觸[5]。此外，神經(jīng)元內(nèi)微管相關(guān)蛋白Tau的過(guò)度磷酸化也可處于Aβ過(guò)量產(chǎn)生、聚集的下游，進(jìn)而導(dǎo)致大腦中神經(jīng)元纖維變性，以至神經(jīng)元凋亡，最終導(dǎo)致AD型癡呆[6]。以上就是Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)的主要內(nèi)容。

Aβ的聚集腦中Aβ的錯(cuò)誤折疊和聚集是AD病程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟[7]。Aβ可以3種不同的可溶形式存在于大腦中，包括單體型Aβ、Aβ寡聚體和纖絲狀A(yù)β[3]。纖絲狀A(yù)β又稱(chēng)為Aβ纖絲體，可發(fā)揮助氧化劑的作用，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的氧化，還能改變氧化敏感酶的活性[8]。寡聚化的Aβ可以鑲嵌到神經(jīng)元細(xì)胞膜的雙分子層中，增加膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧的增多，引發(fā)線粒體功能障礙，并誘導(dǎo)脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)。因此，在與Aβ有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病中，細(xì)胞膜通透性的改變是普遍存在的現(xiàn)象之一。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)提示，Aβ寡聚體才是AD發(fā)病的真正“元兇”。繼Walsh 等[9]于2002年報(bào)道Aβ寡聚體對(duì)大鼠的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(long-term potentiation，LTP)具有損傷作用后，科學(xué)家們陸續(xù)揭示了Aβ聚集對(duì)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及認(rèn)知能力的破壞作用[10-12]。2008年，Shankar等[13]從AD患者的大腦皮層活組織中提取了Aβ寡聚體，將之加入海馬腦片孵育液中或注射到大鼠側(cè)腦室，引起了海馬LTP的衰減、長(zhǎng)時(shí)程衰減效應(yīng)(long-term depression，LTD)的增強(qiáng)、海馬樹(shù)突棘密度降低和正常大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力減退。這一工作從臨床角度夯實(shí)了Aβ寡聚體在AD發(fā)病中的重要貢獻(xiàn)。

在正常大腦內(nèi)，Aβ并非一無(wú)是處。有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，Aβ單體具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用[14]。大腦處于生理狀態(tài)時(shí)，Aβ的產(chǎn)生和降解為動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，如果產(chǎn)生過(guò)多或者降解減慢就會(huì)導(dǎo)致Aβ進(jìn)行性積聚，成為不可溶形式的致密斑塊，也就是SP。以往主流觀點(diǎn)認(rèn)為，SP即是AD的標(biāo)志，也可能是AD的可干預(yù)靶點(diǎn)，并由此研發(fā)了一大批以清除SP為目的的新藥。但遺憾的是，這些新藥的臨床試驗(yàn)大部分都以失敗告終，目前尚無(wú)一種通過(guò)臨床3期試驗(yàn)，如美國(guó)禮來(lái)公司的新藥Solanezumab和瑞士羅氏公司的Crenezumab等[15-16]，這也說(shuō)明僅僅作用于Aβ的單個(gè)靶點(diǎn)可能難以達(dá)到令人滿意的治療AD的效果。因此，越來(lái)越多的學(xué)者提出，針對(duì)SP的藥物研發(fā)方向可能是錯(cuò)誤的。不僅如此，有實(shí)驗(yàn)證據(jù)還提示，清除SP有可能增加Aβ寡聚體的含量，從而加速神經(jīng)元變性的過(guò)程[17-18]。

小膠質(zhì)細(xì)胞與Aβ誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來(lái)源于臨床和基礎(chǔ)研究的證據(jù)顯示：非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)可以使Aβ的聚集減少，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖活化，影響APP的代謝，抑制腦內(nèi)發(fā)生的慢性炎癥反應(yīng)，從而改善認(rèn)知[19-20]。

在人體的正常生理狀態(tài)下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞共同維持著中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。大腦中Aβ的含量保持穩(wěn)定依賴(lài)于Aβ產(chǎn)生與清除之間的平衡，其中，Aβ的清除很大程度上依賴(lài)于腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用。小膠質(zhì)細(xì)胞在被Aβ激活之后可以起到吞噬Aβ聚集物和壞死神經(jīng)細(xì)胞的作用[21]。Aβ的清除還依賴(lài)于小膠質(zhì)細(xì)胞激活后產(chǎn)生的酶，例如中性肽鏈內(nèi)切酶(neutral endopeptidase，NEP)對(duì)Aβ的降解。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞可以在AD病程早期有效地通過(guò)吞噬作用和產(chǎn)生降解酶來(lái)延緩AD的發(fā)展[22]。但在AD進(jìn)展期，小膠質(zhì)細(xì)胞的生理功能發(fā)生障礙[23]，此時(shí)Aβ雖然可以與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的以Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)和清道夫受體為代表的受體蛋白結(jié)合，通過(guò)內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，被小膠質(zhì)細(xì)胞清除，但同時(shí)也使小膠質(zhì)細(xì)胞處于異常激活狀態(tài)，釋放神經(jīng)炎性細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步加劇局部炎癥反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生不可逆的損害[24]。這一局部炎癥反應(yīng)還可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一種以C3分子為中心的天然免疫反應(yīng)。雖然AD患者體內(nèi)補(bǔ)體C3分子含量升高，有助于小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)腦內(nèi)Aβ的清除[17]；但如果抑制補(bǔ)體和補(bǔ)體相關(guān)產(chǎn)物又可以減少激活的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，降低早期突觸丟失的程度。此外，在C3缺乏小鼠的腦中，年齡依賴(lài)的突觸和神經(jīng)元丟失現(xiàn)象減輕[25]。這些研究結(jié)果提示，C3可能成為治療AD的一個(gè)藥物靶點(diǎn)。

補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的始動(dòng)分子C1q也在AD的病程發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是Aβ對(duì)突觸毒性作用的必要條件。在AD早期，補(bǔ)體和小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)介導(dǎo)突觸丟失。抑制C1q、C3或小膠質(zhì)細(xì)胞補(bǔ)體受體CR3可以減少激活的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，降低早期突觸丟失的程度[26]。因此，C1q也可以作為AD藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)。

Aβ的運(yùn)輸與清除腦內(nèi)的Aβ由APP水解代謝產(chǎn)生后，除可在腦內(nèi)經(jīng)由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞吞噬和一些酶類(lèi)，如NEP和胰島素降解酶(insulin degradation enzyme，IDE)等降解外，還可以通過(guò)血液運(yùn)輸至全身被清除。Aβ從細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生后分泌到細(xì)胞間液，經(jīng)過(guò)腦-腦脊液屏障進(jìn)入腦脊液，從腦脊液到血液和淋巴系統(tǒng)中的運(yùn)輸經(jīng)由血-腦屏障(blood-brain barrier，BBB)和蛛網(wǎng)膜絨毛或血管周?chē)牧馨拖到y(tǒng)，也可能經(jīng)由腦膜的淋巴管[27]。Aβ在BBB內(nèi)的運(yùn)輸由低密度脂蛋白受體相關(guān)肽1(low-density lipoprotein receptor related protein1，LRP1)介導(dǎo)[28]，從腦組織液到腦脊液的運(yùn)輸經(jīng)由膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)，即血管周?chē)g隙(perivascular space，PVS)和包繞在PVS周?chē)男切文z質(zhì)細(xì)胞足突形成的網(wǎng)絡(luò)。有臨床證據(jù)表明，腦血流量下降增加了大腦中Aβ的累積[29]，尤其是沉積在腦血管中的Aβ可能是導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞毒性事件發(fā)生的原因之一，可進(jìn)一步引起B(yǎng)BB更大范圍的滲漏和破壞[30]。Aβ的運(yùn)輸與清除過(guò)程如圖1所示。

Aβ由大腦中的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，以及外周的血管壁細(xì)胞、骨骼肌和成骨細(xì)胞等產(chǎn)生并分泌到細(xì)胞外；中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的Aβ通過(guò)腦組織液、腦脊液和血腦屏障運(yùn)輸?shù)酵庵苎褐?；部分Aβ被單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞吞噬，部分被Aβ降解酶降解，另外一部分在外周器官和組織被巨噬細(xì)胞吞噬，或通過(guò)膽汁和尿液排泄
Aβ is normally generated and secreted by neurons and glial cells in brain and peripheral tissues including vascular parietal cells，skeletal muscle cells，and osteoblasts;central Aβ can be transported to peripheral blood via cerebral interstitial fluid，cerebrospinal fluid，and blood-brain barrier sequentially;Aβ may be engulfed by monocytes and neutrophils，degraded by Abeta degrading enzymes，phagocytosed by macrophages in peripheral organs and tissues，or excreted through bile and urine
圖1腦內(nèi)和外周組織器官中Aβ的運(yùn)輸與清除
Fig1Aβ transport and clearance in intracerebral and peripheral tissues and organs

Aβ除了在腦內(nèi)產(chǎn)生外，還可在骨骼肌、血管壁和薄壁組織沉積形成斑塊，APP也在很多外周器官和非神經(jīng)組織上表達(dá)，例如腎、肝、胰腺、肺和血管壁等，因此外周組織和器官有助于Aβ在體內(nèi)的循環(huán)[31]。外周APP水解代謝產(chǎn)生的Aβ也可以通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入腦組織，影響腦神經(jīng)元的功能。同位素示蹤技術(shù)表明，外周器官和組織也是Aβ清除主要發(fā)生的場(chǎng)所。生理情況下，由于血液容量大，加之血液的稀釋效應(yīng)使循環(huán)系統(tǒng)中腦源性Aβ的濃度降低。主要的清除途徑包括：被血細(xì)胞吞噬；被Aβ降解酶分解；在通過(guò)外周器官組織時(shí)，Aβ還可被肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬，或經(jīng)由膽汁和尿液排泄[27]。如前所述，大腦中聚集的Aβ加快血腦屏障的損傷，使神經(jīng)系統(tǒng)的變性更加嚴(yán)重。而外周組織對(duì)Aβ的清除可以有效防止Aβ在大腦中進(jìn)一步聚集，減弱與AD相關(guān)的病理性損傷，包括Tau的磷酸化、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元退行性變?？傊珹β生成和清除的不平衡導(dǎo)致了腦中Aβ的聚集，加速了AD的發(fā)病進(jìn)程[32]。因此可以推測(cè)，從外周途徑清除Aβ可能是AD治療策略中一種比較安全、可行的方式[33]。

Aβ與Tau蛋白之間的關(guān)系目前發(fā)現(xiàn)的遺傳性AD的致病基因有3個(gè)：位于21號(hào)染色體的APP基因和位于1號(hào)、14號(hào)染色體上的早老素(presinilin，PS)1和2基因。上述Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)就是基于對(duì)這3個(gè)基因突變的AD家系的研究提出來(lái)的。雖然Tau蛋白的基因突變也能導(dǎo)致癡呆，但現(xiàn)在已知Tau基因的突變是另外一種類(lèi)型癡呆-額顳葉癡呆(frontotempral dementia，F(xiàn)TD)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)[34]。因此從遺傳性疾病的角度講，Tau蛋白功能異常對(duì)AD來(lái)說(shuō)并不特異。但是，無(wú)論是散發(fā)性還是遺傳性AD患者的腦內(nèi)都存在SP和NFTs這兩種病理特征，且腦脊液中Tau蛋白的升高是與AD相關(guān)的重要事件之一，這些證據(jù)提示在AD發(fā)病機(jī)制中，Aβ沉積和Tau蛋白過(guò)度磷酸化之間存在必然的聯(lián)系。Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為，作為發(fā)病的起始因子，Aβ能加快蛋白激酶作用于Tau蛋白，導(dǎo)致其磷酸化并觸發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激作用，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的毒性作用，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)元變性死亡。Aβ通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，使其釋放炎性細(xì)胞因子，細(xì)胞因子可以繼續(xù)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而形成正反饋的環(huán)路，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的纖維纏結(jié)和變性壞死[35-36]?？梢?jiàn)，在神經(jīng)元內(nèi)，Aβ的聚集可導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)度磷酸化，而Tau又是神經(jīng)元纖維纏結(jié)的主要組成部分，最終導(dǎo)致Tau發(fā)生了異常的聚集，損傷了神經(jīng)元以致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的正常功能。雖然在AD腦組織中Aβ相關(guān)的病理改變?cè)缬赥au相關(guān)的病理改變，但在整個(gè)病程中，Aβ和Tau蛋白的緊密聯(lián)系導(dǎo)致更加嚴(yán)重的記憶損害和軸突運(yùn)輸障礙等過(guò)程，二者共同作用加快了AD的進(jìn)展[37]。

其他相關(guān)學(xué)說(shuō)概況和治療靶點(diǎn)

有臨床數(shù)據(jù)提示血糖升高或糖耐量異常是AD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[38]，因此AD被稱(chēng)為3型糖尿病(type 3 diabetes mellitus，T3D)。腦內(nèi)正常的胰島素水平對(duì)認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，血中正常的胰島素濃度有助于肝臟清除Aβ，但當(dāng)糖尿病患者在病程早期出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，過(guò)量的胰島素也會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制IDE介導(dǎo)的Aβ降解，并損害認(rèn)知[31]。此外，AD與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2D)的發(fā)病機(jī)制分享共同的信號(hào)通路，比如胰島素信號(hào)受損、葡萄糖代謝紊亂、氧化應(yīng)激障礙、蛋白的異常加工以及炎癥通路的激活等，反過(guò)來(lái)這些病理改變又會(huì)影響Aβ的生成和清除，與AD病理改變形成惡性循環(huán)[39]。胰島素信號(hào)通路中的胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin like growth factor，IGF)也被認(rèn)為是影響AD發(fā)病的重要因子，胰島素和IGF以及其受體都表達(dá)在神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞中，可以使Aβ寡聚體轉(zhuǎn)變?yōu)锳β單體，并在突觸水平降低Aβ寡聚體誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)[40]。當(dāng)大腦內(nèi)IGF及其受體受損時(shí)，胰島素信號(hào)通路紊亂，造成Aβ聚集、神經(jīng)細(xì)胞功能受損和突觸丟失，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[41]。

載脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)是脂蛋白的重要組成部分，主要在肝臟中合成，也在大腦、腎臟和多種組織中存在，APOE基因表達(dá)受肝臟X受體(liver X receptor，LXRs)調(diào)控。APOE的主要功能是轉(zhuǎn)運(yùn)脂類(lèi)物質(zhì)和調(diào)節(jié)酶的活性等，在大腦內(nèi)APOE主要負(fù)責(zé)從神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞到神經(jīng)元的脂蛋白運(yùn)輸[42]。除了載脂蛋白的功能，APOE能夠增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的NEP和細(xì)胞外的IDE對(duì)Aβ的降解能力，在Aβ的聚集和清除過(guò)程中發(fā)揮重要作用[43]。APOE的編碼基因有APOE-ε2、APOE-ε3和APOE-ε4 3種等位基因，其中APOE-ε4是目前公認(rèn)的晚發(fā)型AD(late-onset AD，LOAD)的最常見(jiàn)易感基因[44]。研究證實(shí)在敲入APOE-ε4基因的小鼠大腦中，APOE-ε4和Aβ寡聚體在誘導(dǎo)神經(jīng)變性方面具有協(xié)同作用，而且APOE-ε4促進(jìn)Aβ降解的能力較差，這也可以解釋為什么APOE-ε4基因攜帶者更易患AD[45]。此外在AD大腦中，神經(jīng)元異常的APOE表達(dá)還可以通過(guò)APOE受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)Tau蛋白的過(guò)度磷酸化[46-47]，從而導(dǎo)致Tau的異常聚集和NFTs的形成。

雖然關(guān)于AD腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞變性、死亡的機(jī)制至今未被闡明，但是現(xiàn)有研究結(jié)果顯示腦內(nèi)神經(jīng)元的功能紊亂有可能與鈣自穩(wěn)態(tài)的改變有關(guān)[48]。隨著年齡的增長(zhǎng)，大多數(shù)老年人的基底前腦膽堿能神經(jīng)元中會(huì)出現(xiàn)鈣結(jié)合蛋白表達(dá)的下降，并伴有神經(jīng)元內(nèi)Tau蛋白的磷酸化，以及由此引發(fā)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)。從AD特征性病理蛋白角度考慮，也可把NFTs作為治療的靶點(diǎn)，已有證據(jù)表明，用免疫治療的方式接種Tau的抗體可以減少Tau的聚集和對(duì)神經(jīng)元功能的損傷[49-50]。鑒于突觸以至神經(jīng)元的丟失是AD患者認(rèn)知功能下降的直接原因，干細(xì)胞治療策略也被應(yīng)用到AD領(lǐng)域。而且實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示接受神經(jīng)干細(xì)胞移植的AD轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知障礙得到改善[51-52]。

結(jié)論與展望

AD的致病過(guò)程由多種機(jī)制和因素參與，包括Aβ淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)、Tau蛋白的過(guò)度磷酸化假說(shuō)、氧化應(yīng)激和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)假說(shuō)等[53]，近年來(lái)也出現(xiàn)了包括關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞功能在內(nèi)的一系列假說(shuō)[54]。雖然針對(duì)Aβ的藥物迄今為止尚無(wú)一種通過(guò)臨床試驗(yàn)，但Aβ淀粉樣蛋白假說(shuō)在AD病理過(guò)程中的地位不容忽視。然而這些臨床試驗(yàn)全部失敗的事實(shí)也提示，將基礎(chǔ)研究以至臨床試驗(yàn)的關(guān)口提前是非常必要的。由于大腦內(nèi)存在AD相關(guān)蛋白之間的復(fù)雜相互作用，我們應(yīng)該考慮多種蛋白質(zhì)的聯(lián)合影響，包括淀粉樣蛋白配體和其他內(nèi)源性的蛋白和受體，而不是只考慮Aβ這一種蛋白[55]。由于Aβ聚集與Tau蛋白的過(guò)度磷酸化之間存在彼此促進(jìn)作用，在此過(guò)程中，雙刃劍小膠質(zhì)細(xì)胞在AD不同時(shí)期發(fā)揮作用不同，因此可以在AD早期通過(guò)“雞尾酒”方式的藥物干預(yù)增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，保護(hù)神經(jīng)元，在進(jìn)展期抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)抑制Aβ聚集和Tau磷酸化等病理過(guò)程，從而達(dá)到早期、多靶點(diǎn)、聯(lián)合阻止AD病程進(jìn)展的目的[56]。