陳淑映 劉東文 何寶凝 梁秀清 陳韻姿

廣東省佛山市中醫(yī)院制劑中心，廣東佛山 528000

渭良傷科散是佛山市中醫(yī)院臨床驗方，具有清熱解毒，散瘀消腫的作用，用于跌打扭挫傷、瘀血及無名腫毒等，臨床上已應(yīng)用了50 多年，療效顯著，未觀察到副作用和不良反應(yīng)，受到廣大醫(yī)護人員和患者的肯定和歡迎。但因使用時要加水、蜂蜜等調(diào)成糊狀敷于患處，易致患處活動不利和藥物外滲污染衣物，在推廣應(yīng)用上受到一定的限制?，F(xiàn)經(jīng)劑型改革，以新型熱熔壓敏膠為基質(zhì)，制備成外用透皮貼膏劑——傷科貼膏（后經(jīng)廣東省食藥監(jiān)局審核，更名為“九味散瘀貼膏”），并經(jīng)廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審批，于2018 年8 月獲得廣東省醫(yī)療機構(gòu)新制劑批件，批準(zhǔn)文號：粵藥制字Z20180008。

4宰相概念的第一要素是“處于國家最高決策層”，而不一定是最高行政首長［4］。唐朝的政事堂、明朝的內(nèi)閣、中華人民共和國的中共中央政治局常委會都是典型的例子（《人民日報海外版》的一篇文章將政治局常委會稱為“集體總統(tǒng)”［10］不準(zhǔn)確，應(yīng)為“集體宰相”）。明代的內(nèi)閣制和首輔制具有承前啟后的作用，是中國政治制度史上精彩的一章，具有重要的意義。

目前，因熱熔壓敏膠沒有收載于我國的藥用輔料名錄中，沒有法定標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)市面至今沒有經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)正式生產(chǎn)的上市藥品，而傷科貼膏是國內(nèi)首次由藥監(jiān)部門正式批準(zhǔn)以熱熔壓敏膠為基質(zhì)的新制劑，這在國內(nèi)的熱熔膠藥品的研發(fā)上處于先行地位。

傷科貼膏前期經(jīng)過工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床前藥效學(xué)和安全性等一系列研究，結(jié)果表明其質(zhì)量穩(wěn)定、可控，療效顯著，使用安全。臨床前研究完成后獲得廣東省食藥監(jiān)局核發(fā)的臨床研究批件，進行了臨床有效性和安全性的研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究方案經(jīng)佛山市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者來源于佛山市中醫(yī)院骨傷科2016 年11～12月間的門診患者中符合入選標(biāo)準(zhǔn)而無排除標(biāo)準(zhǔn)任一項的患者共124 例，隨機分為傷科貼膏試驗組（n=62）和好及施（冷感）對照組（n=62）。試驗組男13 例、女49 例，對照組男18 例、女44 例，年齡19～71 歲，平均（46.5±10.6）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性軟組織損傷診斷的患者[1]；年齡18～75 歲；患者自愿作為受試對象，知悉試驗情況并簽署知情同意書，能接受試驗藥物劑型，完成全部療程者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明顯兼夾證或合并癥者。（2）哺乳妊娠或正準(zhǔn)備妊娠的婦女。（3）過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者。（4）合并肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者。（5）病情危重，難以對受試藥物的有效性和安全性作確切評價者。

試驗組與對照組治療前后總分及體征積分降幅無顯著性差異，試驗組顯效率為82.2%；對照組顯效率為83.9%，兩組的總有效率均為100%，說明兩組臨床療效無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），故認(rèn)為傷科貼膏與好及施（冷感）均能有效治療瘀血阻滯型急性軟組織損傷。結(jié)果見表6。

1.2 治療方法

1.4.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[1]治愈：疼痛、壓痛、腫脹、患處活動功能等癥狀、體征積分改善率減少≥95%；顯效：疼痛、壓痛、腫脹、患處活動功能等癥狀、體征積分改善率減少≥70%，＜95%；有效：疼痛、壓痛、腫脹、患處活動功能等癥狀、體征積分改善率減少≥30%，＜70%；無效：疼痛、壓痛、腫脹、患處活動功能等癥狀、體征積分改善率減少＜30%。

1.2.2 對照藥物 復(fù)方山金車花貼片（好及施）（冷感）；劑型：貼膏劑；規(guī)格：10cm×14cm/貼；生產(chǎn)廠家：珠海好及施健康科技有限公司生產(chǎn)；批號：Y530；有效期至2018 年10 月31 日；貯藏條件：遮光，在陰涼處保存。

1.2.3 用藥方法 取試驗藥物與對照藥物外敷于患處。試驗藥物每天2 次，每次敷藥6h。對照藥物每天1 次，每次敷藥12h。15d 為一療程。

1.3 觀察指標(biāo)[1]

（1）疼痛強度。無疼痛（0 分）；有輕微的疼痛，能忍受（3 分）；患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受（5分）；患者有漸強烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲和睡眠（7 分）。（2）壓痛程度。無壓痛（0 分）；重壓時疼痛（3 分）；中等力度按壓時疼痛（5 分）；輕度按壓即感疼痛（7 分）。（3）腫脹程度。無腫脹（0 分）；腫脹輕，觸之軟（3 分）；腫脹明顯，觸之較硬（5 分）；腫脹嚴(yán)重，觸之硬（7 分）。（4）功能障礙。無障礙（0 分）；受傷部位功能輕度受限，可從事正?；顒樱?分）；受傷部位功能中度受限，生活可自理，但不能從事勞動（5 分）；活動功能喪失，生活不能自理（7 分）。（5）安全性指標(biāo)及不良反應(yīng)。根據(jù)受試者主訴的不良反應(yīng)，入、出組時實驗室指標(biāo)檢查（血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查）和皮膚不良反應(yīng)情況觀察。

1.4 療效評價[1]

由表7、8 可知，不同性別、年齡受試者對療效差異的影響無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2.1 試驗藥物 傷科貼膏；劑型：貼膏劑；規(guī)格：9cm×13cm/貼；生產(chǎn)廠家：佛山市中醫(yī)院制劑中心；批號：1 281511；有效期至2017 年7 月17 日；貯藏條件：密封，置陰涼處。

數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件包處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗（Mann Whitney U Test），計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗、前后比較采用配對t檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

三是借用公共視頻宣傳窗口，整合轄區(qū)資源。區(qū)委政法委、區(qū)委宣傳部積極協(xié)調(diào)解放碑CBD、重百、新世紀(jì)、大石化管委會等有大屏幕的單位，播放區(qū)委政法委制作的掃黑除惡專題宣傳片、區(qū)公安分局短片，同時還要求有關(guān)單位協(xié)調(diào)各傳媒公司在全區(qū)商用電梯、居民電梯內(nèi)，投放掃黑除惡短片，進一步擴大了宣傳覆蓋面。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀療效比較

在治療前后，對全部受試者進行了血常規(guī)、肝腎功能檢查，均無出現(xiàn)異常情況。兩組受試者在治療前及治療后各主要指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異，兩組受試者治療后各主要指標(biāo)與治療前對比也無顯著性差異。在心電圖檢查方面，試驗組有9 例患者在試驗前后心電圖出現(xiàn)變化，經(jīng)醫(yī)生診斷為正常變化或非特異性改變，無臨床意義。在用藥期間，記錄受試者的體溫、心率、血壓，未出現(xiàn)異常情況。

表1 兩組疼痛評分比較（）

表1 兩組疼痛評分比較（）

表2 兩組壓痛評分比較（）

表2 兩組壓痛評分比較（）

表3 兩組腫脹評分比較（）

表3 兩組腫脹評分比較（）

表4 兩組功能障礙評分比較（）

表4 兩組功能障礙評分比較（）

表5 兩組總分比較（）

表5 兩組總分比較（）

2.2 兩組臨床療效比較

建筑給排水工程施工前應(yīng)做好以下幾個方面的準(zhǔn)備：①擬定科學(xué)的施工方案，設(shè)計合理的施工圖紙，選用適宜的安裝工藝、材料以及使用設(shè)備，做出恰當(dāng)?shù)娜藛T安排等；②制定工程施工相關(guān)的規(guī)章制度，提高一線操作人員的技術(shù)水平，采用適宜的責(zé)權(quán)劃分和獎懲機制；③根據(jù)施工設(shè)計的要求和標(biāo)準(zhǔn)，合理預(yù)留、預(yù)埋管道。

表6 兩組臨床療效比較

2.3 不同性別、年齡受試者療效差異的比較

1.4.1 療效評價依據(jù)[1]根據(jù)受試者受傷部位疼痛、壓痛、腫脹、功能障礙等癥狀變化評分總和計算改善率，評分標(biāo)準(zhǔn)見1.3.1～ 1.3.4，根據(jù)改善率計算總有效率。改善率=[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%?？傆行?治愈+顯效+有效。

區(qū)內(nèi)葛仙山序列巖體與變質(zhì)巖侵入關(guān)系清楚，接觸面多外傾，呈舒緩波狀，傾角40°～70°。外接觸帶均發(fā)育有寬窄不等的烘烤邊，接觸面多切割圍巖片理。圍巖接觸變質(zhì)較明顯，形成綠泥石、絹云母等變質(zhì)礦物。

表7 不同性別受試者療效差異比較

表8 不同年齡受試者療效差異比較

2.4 安全性評價結(jié)果

治療前，試驗組與對照組在疼痛、壓痛、腫脹、功能障礙4 個臨床癥狀方面的評分均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），說明兩組受試者病情程度相當(dāng)。治療后總分及總分下降值上，兩組也無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），表明傷科貼膏和好及施（冷感）均能顯著緩解急性軟組織損傷的疼痛、腫脹等癥狀，療效相當(dāng)。結(jié)果見表1～5。

在用藥期間，試驗組和對照組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)情況，在治療結(jié)束后對受試者的隨訪中，也未發(fā)現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)等異常事件。

3 討論

目前，市面上的貼膏劑主要是以橡膠為基質(zhì)制成的橡膠貼膏或以親水性高分子材料為基質(zhì)制成的凝膠貼膏為主，前者由于橡膠的刺激性較大，使用時易出現(xiàn)皮膚過敏等不良反應(yīng)，后者則因為基質(zhì)本身是由聚丙烯酸鈉、卡波姆等多種親水性高分子材料組成的復(fù)方，添加藥物的性質(zhì)極易影響基質(zhì)的最終性能，故多以化合物或提取物為主藥，較難制成以生藥原粉為主藥而成形穩(wěn)定、黏附性適中、易保存的凝膠貼膏。而熱熔壓敏膠就是在此背景下開發(fā)并應(yīng)用的壓敏膠品種。熱熔壓敏膠[2]（hot melt pressure sensitive adhesive，HMPSA）是繼溶劑型和乳液型壓敏膠之后的第3 代壓敏膠產(chǎn)品，以熱塑性聚合物為主體成分，兼有熱熔和壓敏雙重特性，在制備時不加入有機溶劑，在熔融狀態(tài)下進行涂布，冷卻固化后施加輕度指壓即能快速粘接，同時又能夠較易地被剝離，不污染被粘物表面。由于不含有機溶劑，熱熔壓敏膠制備的貼劑可以減少基質(zhì)和藥物之間的相互作用，利于藥物在基質(zhì)中的釋放，同時對皮膚的刺激性也大大低于天然橡膠；另一方面，熱熔壓敏膠在制備時無需揮發(fā)有機溶劑，特別適合制備含有易揮發(fā)藥物的中藥貼劑。由于不含溶劑，使用方便，有利于環(huán)保和安全生產(chǎn)，熱熔膠越來越受到關(guān)注，逐漸成為市場上最重要的壓敏膠品種之一。熱熔壓敏膠在貼劑藥物系統(tǒng)中一方面作為膠黏部件，主要是提供對皮膚良好的、安全的粘貼性能，另一方面作為藥物儲庫，主要起到緩解、控釋藥物的作用。據(jù)研究，熱熔壓敏膠貼膏劑有較好的透皮釋藥性能，用于動物和人體皮膚均較安全，對皮膚無刺激性和致敏性[3-10]。與傳統(tǒng)的橡膠膏相比，藥物在熱熔壓敏膠基質(zhì)中的擴散速率更快，從而在皮膚表面形成更高的濃度梯度，增加了藥物的皮膚透過量，其透皮效果強于以相同藥物為配方的橡膠膏，對豚鼠的皮膚刺激性則小于橡膠膏劑[11]。實驗證明，傷科貼膏對瘀血阻滯型的急性軟組織損傷引起的疼痛、壓痛、腫脹、功能障礙四大臨床癥狀均有較顯著的改善效果，總體臨床療效與好及施（冷感）相當(dāng)，且不受受試者的性別和年齡的干擾。故可認(rèn)為傷科貼膏對瘀血阻滯型的急性軟組織損傷有較好的治療效果，同時皮膚過敏性和刺激性低、安全性高、使用方便，是臨床理想用藥。實驗結(jié)果也同時證明，熱熔壓敏膠作為外用透皮貼膏劑的基質(zhì)，在臨床上的應(yīng)用是安全的，可以作為藥用輔料推廣使用。

渭良傷科散是佛山市中醫(yī)院骨傷科驗方，已在臨床上使用超過50 年，療效顯著，主要功效為清熱解毒、散瘀消腫，用于治療跌打扭挫傷、瘀血及無名腫毒等，但由于原劑型為外用散劑，患者使用不便并令關(guān)節(jié)活動受限；現(xiàn)采用透皮給藥新技術(shù)和熱熔壓敏膠新型基質(zhì)將其改造成外用貼膏劑——傷科貼膏，直接貼敷于患處，使用方便，且能有效地控制給藥量，對于臨床用藥更為安全、可控。

緩控釋肥料是一種特殊的新型肥料，它能對肥料中的養(yǎng)分進行有效的釋放延緩，同時還能實現(xiàn)對釋放速度的控制，是一種典型的“智能化”肥料[1]。緩控釋肥料的營養(yǎng)元素可在土壤中實現(xiàn)緩慢釋放，有效減少營養(yǎng)元素的損失，具有較長、較穩(wěn)定的肥效期，可源源不斷地為植物提供生育期所需要的所有養(yǎng)分。考慮到肥料釋放緩慢的基本特性，利用緩控釋肥料可切實減少肥料流失，增加整體的肥料利用效率，對減少施肥數(shù)量及次數(shù)也有一定的幫助，為農(nóng)戶種植水稻節(jié)約了成本。

2.淤血阻滯。睪丸外傷腫脹疼痛，或紅腫灼熱，舌質(zhì)青邊有淤斑，脈澀。治法：活血化淤，止痛。方藥：柴胡、當(dāng)回、桃仁各30 g，紅花、大黃各25 g，天花粉25 g，蒲公英、金銀花各30 g。

目前，國內(nèi)以熱熔膠為基質(zhì)的藥品大部分仍停留在研究階段，多見于高校和科研單位的研究論文[12-16]。而以熱熔壓敏膠為基質(zhì)的產(chǎn)品此前獲批的只有一些止血貼之類的醫(yī)療器械產(chǎn)品。而以熱熔壓敏膠為基質(zhì)制備的傷科貼膏能獲藥監(jiān)部門正式批準(zhǔn)為新制劑（另有佛山市中醫(yī)院三個同類產(chǎn)品同時獲批），這在國內(nèi)的熱熔膠藥品的研發(fā)上尚屬首次，處于領(lǐng)先地位，不僅為相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)提供了科學(xué)數(shù)據(jù)，也為熱熔壓敏膠的應(yīng)用帶來新的機遇。

跌打損傷是骨傷科常見病癥，故治療這方面的藥物有較大的市場需求，傷科貼膏原劑型療效確切，無不良反應(yīng)，劑型改革后使用更方便。傷科貼膏的成功研制既解決了傳統(tǒng)散劑在臨床應(yīng)用上的約束，也為傳統(tǒng)醫(yī)院制劑重新開發(fā)利用展現(xiàn)了新的突破口。與市場同類產(chǎn)品相比，該制劑藥源豐富、工藝簡單易控、價格合理，推廣使用后將具有廣泛的社會效益，也將產(chǎn)生較好的經(jīng)濟效益。