鈣化性主動脈瓣疾病是一類常見的心臟瓣膜疾病。近年來的一系列研究表明，年齡、瓣膜結(jié)構(gòu)、代謝及基因等多方面因素共同作用導(dǎo)致主動脈瓣的鈣化，最終造成主動脈瓣狹窄(aortic valve stenosis，AVS)和(或)主動脈瓣返流[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)，在早期的AVS中觀察到與動脈粥樣硬化類似的病理改變，特別是脂蛋白a [Lp(a)]可參與瓣膜受損部位脂質(zhì)沉積、瓣膜細胞異常成骨樣分化等一系列病理過程，提示Lp(a)的異常在這類疾病的發(fā)生發(fā)展中具有十分重要的作用[2]。因此，臨床上進一步明確其發(fā)生的危險因素，并探討Lp(a)與其發(fā)生的相關(guān)性是十分必要的。此外，在AVS人群伴隨或不伴隨臨床冠狀動脈疾病(CAD)表現(xiàn)的情況下，Lp(a)與AVS的獨立相關(guān)性數(shù)據(jù)亦非常有限。該研究旨在通過有無臨床CAD表現(xiàn)分層研究Lp(a)與AVS的條件相關(guān)性，為制定有效的臨床干預(yù)方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 回顧性納入2014～2017年于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科或心臟外科門診及病房確診的215例重度AVS病人，另納入215例2017年1～12月曾在心臟內(nèi)科或心臟外科門診及病房接受治療且已排除AVS的病人作為對照組，對照組病人滿足與AVS組年齡和性別的配對。AVS組病人符合國際心臟病學(xué)會和WHO關(guān)于AVS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。AVS定義為經(jīng)胸超聲心動圖提示平均主動脈瓣壓力階差≥40 mmHg或經(jīng)胸食管超聲心動圖計算主動脈瓣有效瓣口面積<1cm2，依據(jù)臨床表現(xiàn)、超聲心動圖確診有無AVS。對照組病人住院原因是異質(zhì)性的，包括CAD、心力衰竭、其他結(jié)構(gòu)性心臟病或心律失常。其中CAD定義為穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死和ST段抬高性心肌梗死，但均已排除AVS診斷。所有病人在門診或住院期間均接受了超聲心動圖和Lp(a)水平的評估。

1.2 方法 收集所有病人的年齡、性別、收縮壓、舒張壓，是否伴有高血壓、糖尿病、冠心病，是否接受了降脂治療等臨床資料；輔助檢查包括血漿Lp(a)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖和糖化血紅蛋白水平等。高血壓定義為收縮壓>140 mmHg和(或)舒張壓>90 mmHg，或服用降壓藥。糖尿病定義基于空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平和接受藥物治療。如果病人在住院前或住院期間接受過經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)或搭橋術(shù)，則被定義為有臨床CAD表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 病人基本情況 該研究共納入了430例病人，總體平均年齡(65±5)歲，男性比例為52%。Lp(a)為[21.5(11.1， 44.8)]mg/dL。AVS組和對照組病人的年齡和性別分布相同(由于匹配)，但對照組高血壓、冠心病以及接受降脂治療的比例明顯高于AVS組，而AVS組HDL-C水平以及合并糖尿病比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而Lp(a)在2組間比較無差異統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 Lp(a)水平在不同分組方法中的比較分析 在430例病人中，有臨床CAD表現(xiàn)的有171例(AVS組39例，對照組132例)。有臨床表現(xiàn)的CAD病人的Lp(a)水平明顯高于無臨床CAD表現(xiàn)的病人[CAD組: 26.9(13.1, 52.6) mg/dL，無CAD組: 18.8 (9.8, 39.5) mg/dL,P=0.002]。根據(jù)臨床CAD表現(xiàn)分層時，Lp(a)水平在有無AVS的病人中并沒有顯著差異[CAD組: 30.1 (15.2，51.7)mg/dL vs 25.8(13.0，55.3)mg/dL，P=0.795，無CAD組: 19.4(9.9，39.3)mg/dL vs 17.1(8.9，42.2)mg/dL,P=0.950]。相反，在根據(jù)有無AVS分層時，Lp(a)水平在有臨床CAD表現(xiàn)組均明顯高于無臨床CAD表現(xiàn)組 [AVS組: 30.1(15.2，51.7)mg/dl vs 19.4(9.9，39.3)mg/dL，P=0.032，對照組: 25.8(13.0，55.3)mg/dL vs 17.1(8.9，42.2)mg/dL，P=0.04]。

2.3 Lp(a)與AVS及臨床CAD發(fā)生的相關(guān)性分析 在回歸分析中，未調(diào)整模型[OR(95%CI): 0.99 (0.99～1.00)，P=0.06]和風(fēng)險因素調(diào)整模型[OR(95%CI): 1.00 (0.99～1.01)，P=0.51]中Lp(a)水平與AVS均無明顯相關(guān)性。在未調(diào)整模型[OR(95%CI): 1.01 (1.00～1.02)，P=0.005]和風(fēng)險因素調(diào)整模型[OR(95%CI): 1.01 (1.00～1.02)，P=0.006]中Lp(a)水平與臨床CAD發(fā)生均有顯著統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。此外，以CAD和(或)AVS調(diào)整模型并沒有改變上述結(jié)果[對于AVS:OR(95%CI): 1.00 (0.99～1.01)，P=0.65；對于CAD:OR(95%CI): 1.01(1.00～1.02)，P=0.03]。見表2。

表1 對照組和AVS組病人一般資料比較

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01

表2 Lp(a)與AVS及臨床CAD表現(xiàn)相關(guān)性的Logistic回歸分析

3 討論

鈣化性主動脈瓣疾病是一種進展性疾病，臨床上最常見的表現(xiàn)為AVS，其發(fā)病率隨著年齡呈指數(shù)級增長。有研究對家族性高膽固醇血癥病人進行分析，發(fā)現(xiàn)血脂異?？赡芤鹬鲃用}瓣疾病的發(fā)生[3-4]。早期臨床研究發(fā)現(xiàn)，有一些促進臨床動脈粥樣硬化發(fā)展的危險因素，包括男性、高血壓、糖尿病、Lp(a) 水平異常以及LDL-C水平異常等，同樣會增加CAD 的發(fā)病風(fēng)險[5]。然而SEAS 研究以及ASTRONOMER研究均發(fā)現(xiàn)降脂治療并不能延緩輕度或者中度AVS 的疾病進展[6-7]。目前對于血脂在鈣化性主動脈瓣疾病中的作用多集中于Lp(a)，歐洲一項大規(guī)模的臨床研究在隨訪了11年后發(fā)現(xiàn),LPA基因變異可以調(diào)控Lp(a)水平導(dǎo)致AVS的發(fā)生[8]。但即便如此，對于Lp(a)和AVS發(fā)生的相關(guān)性研究仍然存在很多的爭議。

從我們的研究中發(fā)現(xiàn)，2組病人按年齡和性別匹配后，對照組高血壓、冠心病以及接受降脂治療的發(fā)生率明顯高于AVS組，AVS組HDL-C水平以及合并糖尿病比例明顯高于對照組，而Lp(a)在2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。相反，有臨床表現(xiàn)的CAD病人Lp(a)水平明顯高于無臨床CAD表現(xiàn)的病人。進一步分層分析后發(fā)現(xiàn)，無論在有CAD還是無CAD臨床表現(xiàn)的人群，Lp(a)水平與AVS均不相關(guān)，而無論有無AVS，Lp(a)水平在有臨床表現(xiàn)的CAD病人中均明顯高于無臨床表現(xiàn)的CAD病人，可以區(qū)分有無CAD的發(fā)生。這和Mahabadi等[9]發(fā)現(xiàn)在年齡≥70歲的人群中Lp(a)水平與主動脈瓣鈣化和臨床AVS無相關(guān)性這一結(jié)論是一致的。同樣，Capoulade等[10]發(fā)現(xiàn)，與年輕人群AVS進展密切相關(guān)的代謝綜合征在57歲以上人群中與AVS的發(fā)生并無明顯相關(guān)性?？傮w而言，年齡的增長和二葉瓣是導(dǎo)致AVS進展的2個主要危險因素，而男性、吸煙、高血壓、肥胖、代謝綜合征、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、腎功能衰竭和Lp(a)升高等因素與AVS進展加快有關(guān)[11]。然而，隨著年齡的增長，混雜因素的影響變得不那么重要。Ljungberg等[12]在最近的一項研究中，對Lp(a)水平與AVS發(fā)生的相關(guān)性進行了長達10年的前瞻性調(diào)查研究。雖然Lp(a)水平可以預(yù)測伴發(fā)CAD病人的AVS，但在無伴發(fā)CAD的病人中沒有發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性。這一結(jié)果在年齡>60歲(平均年齡67.2歲)的病人中被觀察到。我們的發(fā)現(xiàn)與這一隊列病人中的發(fā)現(xiàn)部分一致，觀察到Lp(a)水平僅與CAD相關(guān)，而與AVS無關(guān)。

該研究的局限性包括這是一項回顧性研究，同時受限于樣本量小、選擇偏倚等限制因素，部分AVS病人可能未監(jiān)測Lp(a)值，因此在納入研究時被排除。雖然觀察結(jié)果在描述性統(tǒng)計、亞組分析、未調(diào)整的模型以及風(fēng)險因素調(diào)整模型中保持穩(wěn)定，但不能排除未測量的混雜因素影響了結(jié)果，這是觀察性研究固有的局限性。考慮到該研究的回顧性，因此無法評估基因與AVS發(fā)生進展的相關(guān)性。最后，臨床CAD表現(xiàn)僅從已知的臨床診斷進行評估，而非狹窄性CAD表現(xiàn)在本研究中未進行評估。雖然我們隊列中大部分AVS病人都接受了有創(chuàng)冠狀動脈造影檢查作為評估的一部分，但并非所有非AVS病人都接受了冠狀動脈造影。

綜上所述，在年齡>60歲(平均年齡67.2歲)的人群中，Lp(a)與臨床CAD的發(fā)生相關(guān)，但與AVS無相關(guān)性。在未調(diào)整的模型以及風(fēng)險因素調(diào)整模型中其結(jié)果均保持穩(wěn)定。因此，未來可以圍繞以下2個方向開展更為深入的研究：(1)篩選Lp(a) 介導(dǎo)的LPA基因座及異常易感基因，針對易感人群進行早期精確風(fēng)險評估；(2)研發(fā)更為精確敏感的影像學(xué)檢查手段，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，并對干預(yù)效果進行研究。