肖 喬 ，沈 影 ，韓鳳娟

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)熱帶醫(yī)學(xué)研究所，廣州 510405；2．黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，哈爾濱 150040）

據(jù)統(tǒng)計，卵巢癌的發(fā)病數(shù)在美國、中國各為22280、52100例，而死亡人數(shù)各達 14 240、22500 例，其惡性度在婦科腫瘤中居高不下，5 a生存率僅46%[1-2]。中醫(yī)古籍將卵巢癌多歸于“石瘕”“腸覃”“積聚”“癥瘕”之名，而無明確描述。歷代醫(yī)家認為其發(fā)病多與寒凝、血瘀、痰濁等病因相連，與腎、肝、脾三臟密切相關(guān)。經(jīng)言“胞絡(luò)者，系于腎”，筆者認為卵巢癌發(fā)病與腎臟關(guān)系密切，因先天伏寒潛匿于腎絡(luò)，最初無自覺癥狀，隨年齡漸長，外受風(fēng)寒毒邪而內(nèi)外相合，致使寒凝血瘀，瘀毒內(nèi)阻，體內(nèi)寒、痰、瘀、毒病理因素共同化為伏毒，暗耗機體而發(fā)病，與西醫(yī)遺傳因素中BRCA1/2基因突變的影響具有相關(guān)性。

1 伏邪理論與卵巢癌發(fā)病機制的關(guān)系

1.1 伏邪理論溯源 伏邪理論來源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，形成于漢晉時期，發(fā)展于唐宋年代，于明清年間漸趨成熟。清代王燕昌《王氏醫(yī)存》言：“伏匿諸病，六淫、諸郁、飲食、瘀血、結(jié)痰、積氣、蓄水、諸蟲皆有之?！狈暗母拍睿?jīng)歷代醫(yī)家補充，從溫病理論范疇延展到各種疑難雜病病因中，現(xiàn)今主要指患者感邪后，潛伏于體內(nèi)不立即發(fā)病為特點的一切致病邪氣，包括飲食失常、情志失調(diào)、外邪入侵于體內(nèi)的痰飲、瘀血、郁毒等病理因素，其中也包括伏氣溫病[3]。

周仲瑛教授率先提出“伏毒論”，認為惡性腫瘤符合伏毒特征，各種先后天致病毒邪潛于人體，初不覺異常，發(fā)病后病情嚴重，致使體內(nèi)濕毒互結(jié)，黏滯難移，病情遷延而難愈。伏毒理論現(xiàn)今多用于探討惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機制，將伏毒與西醫(yī)學(xué)腫瘤干細胞聯(lián)系起來，認為“正虛毒結(jié)”是惡性腫瘤的基本病機[4]。作為婦科腫瘤惡性度之首位的卵巢癌，筆者認為其發(fā)病過程亦以“正虛毒結(jié)”為病機，并從卵巢癌特稟體質(zhì)而言，與“寒凝”密切相關(guān)，是以“先天伏寒”體質(zhì)為基，受后天環(huán)境影響，陰寒凝滯，血行不暢而致瘀，以“寒、瘀”為主的伏毒內(nèi)生，伺機而發(fā)病。

1.2 先天伏寒證與卵巢癌體質(zhì)相關(guān)性 《黃帝內(nèi)經(jīng)》中論述了卵巢癌與寒的相關(guān)性：“寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相博，氣不得營……息肉乃生。其始生也，大如雞卵?！奔啊胺e之始生，得寒乃生”，因寒邪凝聚于少腹，氣血為之凝泣，營衛(wèi)運行不通，積聚漸生而為病。陶方方等[5]亦認為卵巢癌患者中存在虛寒的病理因素，卵巢癌患者先天稟賦不足，陽氣不得宣發(fā)布散，陰寒伏于內(nèi)而不發(fā)，多有三陰冰凝之性，隨著病情的進展，手足涼、畏寒癥狀逐漸明顯，隨婦女“七七”之年，天癸隨腎氣衰竭，正氣無力抗敵，腎虛而寒象明顯，體質(zhì)以陽虛者多見[6]，具“先天伏寒”體質(zhì)，沿襲于父母稟質(zhì)，從現(xiàn)代理論而言，類同于遺傳因素中的基因突變，具家族遺傳性。

1.3 伏毒入絡(luò)為卵巢癌病理因素 卵巢癌與沖任聯(lián)系見于《素問·空骨論》：“任脈為病……女子帶下瘕聚。沖脈為病，氣逆里急?！倍皼_任之本在腎”，腎為先天之本，腎虛沖任失調(diào)，臟腑失和，氣機紊亂，氣滯血瘀，癥瘕漸生，故卵巢癌相關(guān)臟腑可責(zé)之于腎臟。尤在涇曾言：“少陰為陰，寒邪亦為陰。以陰遇陰，故得藏而不發(fā)也?！蓖瑲庀嗲螅龤馓澨?，寒邪伏匿于少陰腎絡(luò)，而成先天伏寒證，初無明顯癥狀，后在內(nèi)因與外環(huán)境影響下觸發(fā)伏邪，伏寒稽留腎絡(luò)，血行不暢，絡(luò)脈瘀阻而致瘀毒。伏寒化毒，阻于腎絡(luò)，沖任失調(diào)，“血不利則為水”，水濕停聚于中焦，故卵巢癌早、中期可見腹水；水濕聚于內(nèi)，伏邪與濕相聚，濕為陰邪，質(zhì)地黏稠，困阻氣機，致使伏邪難以祛除，藏匿于體內(nèi)，耗傷人體正氣。從表觀遺傳學(xué)而言，卵巢癌患者體內(nèi)發(fā)生基因水平甲基化修飾，惡性腫瘤具侵襲能力，暗耗正氣，致使發(fā)病即病勢迅猛，易于傳舍其他臟腑，耐藥且難治。

2 遺傳基因突變與卵巢癌發(fā)病機制的關(guān)系

卵巢癌約20%～25%的發(fā)生與遺傳關(guān)系密切[7-8]，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的易感基因有 BRCA1、BRCA2、BRIP1、MSH6、TP53、MSH2、PTEN 等近 19 種。在基因突變導(dǎo)致的終身風(fēng)險中[9]，BRCA1/2基因突變患者分別為59%、16.5%，而MMR基因突變（EPCAM/MSH6/MSH2/MLH1/PMS2）僅占 4%～24%，故而BRCA1/2基因突變在遺傳因素中占主導(dǎo)地位，以常染色體顯性方式遺傳，為現(xiàn)今研究熱點。BRCA1/2為抑癌基因，分別列于17號及13號染色體，能參與DNA損傷的修復(fù)、細胞周期的調(diào)控等，其基因發(fā)生突變會增加卵巢癌、乳腺癌等癌癥易感性。發(fā)生BRCA1/2遺傳突變的患者，即先天伏寒證患者，雖能增加卵巢癌易感性，但并非均發(fā)生卵巢癌，受內(nèi)外環(huán)境作用于體內(nèi)形成伏毒，發(fā)生表觀遺傳學(xué)的改變，耗傷機體正氣，正不勝邪而致卵巢癌發(fā)生。

3 伏邪理論與卵巢癌遺傳基因突變的理論聯(lián)系

卵巢癌BRCA1/2基因突變患者多具有家族遺傳史，與《幼科發(fā)揮》中先天伏寒隨父母留至子代理論類似：“男女交媾，精氣凝結(jié)，毒亦附焉?！倍皾撃渲帲凇稖夭l辨》中吳鞠通認為主責(zé)之于腎臟：“先天之毒，藏于腎臟?！蹦I藏精，主蟄，為先天之本，其精氣的充盛與否決定著其兒女先天稟賦含量的多少。遺傳性卵巢癌患者，攜帶有BRCA1/2突變基因，在體質(zhì)中多為先天伏寒型，內(nèi)生伏毒藏匿于腎絡(luò)，形成腫瘤微環(huán)境，微環(huán)境中慢性炎癥在逐漸蓄積，發(fā)生表觀遺傳學(xué)的修飾，形成免疫抑制，促使腫瘤細胞及其微環(huán)境的繁衍、增殖。

圖1 伏邪理論與BRCA1/2基因突變致卵巢癌圖析

如圖1所示，BRCA1/2基因突變患者，內(nèi)受先天遺傳因素影響，形成先天伏寒證，初無異常，如若腎精充盛，則雖感受先天BRCA1/2基因突變的伏寒之邪，正氣御邪而寒去，終身可無卵巢癌的發(fā)生；若腎精不足，BRCA1/2基因突變與表觀遺傳學(xué)甲基化修飾共同增加卵巢癌易感性，伏寒化瘀毒，暗耗精血，則癥瘕可現(xiàn)。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“人始生，先成精”的精氣主要指腎精，腎精化生腎氣。在《諸病源候論》又有“婦人以腎系胞”一說，腎藏精，促進人體生長發(fā)育，婦女則以腎臟系于胞宮，調(diào)沖任，滋天癸，而得經(jīng)孕胎產(chǎn)。故卵巢癌患者以腎陽虛多見[6]，陽虛生寒，伏寒于內(nèi)，正虛無力抗邪，形成先天伏寒證，隨父母傳至子代，潛伏于體內(nèi)而暫未發(fā)。先天伏寒證雖初無癥狀，隨著年齡及外界環(huán)境影響，伏寒內(nèi)與濕、痰、瘀相聚，化而成伏毒，伏毒耗傷正氣，瘀阻于腹部而成積聚?！跋忍旆C”患者，以伏寒為共性，貫穿于亞健康至卵巢癌發(fā)病之中[10]，從體質(zhì)而言，多為陽虛者，因陽虛失煦而顯虛寒之象，陽氣推動無力，氣機受阻，痰濕、瘀毒內(nèi)阻，氣滯血瘀而癥瘕漸生。

“先天伏寒”證由任繼學(xué)教授率先提出，基于《靈樞·天年篇》中“母為基，父為楯”的理論，因寒邪潛伏于虛處，年少正氣充盛，陰寒之性尚未呈現(xiàn)，伏邪的“動態(tài)變化性”致使卵巢癌患者受后天社會環(huán)境的影響，發(fā)病前及早、中期臨床表現(xiàn)不甚明顯，多為中年女性，生活壓力大，情緒易緊張焦慮，厥陰風(fēng)木偏亢，升降失調(diào)，氣機阻滯，且肝郁克脾，運化失常，水濕停聚于中焦，故表現(xiàn)多為口苦、胸脅滿痛、乏力、倦怠、納差、腹脹等肝郁脾虛證為主；而晚期厥陰肝經(jīng)下陷，與腎絡(luò)伏寒相合，厥少陰寒凝，伏寒由內(nèi)呈現(xiàn)于外，元氣虧虛，溫煦失司，多見畏寒肢冷、倦怠乏力、腰酸痛等虛寒之征[11-12]。卵巢癌患者后期手術(shù)、化療后，元氣耗傷，氣失溫煦，腎虛寒凝，久而瘀毒內(nèi)阻，具有“先天伏寒證”的陽虛氣滯特性，在整個病程中與腎虛寒凝關(guān)系密切。

4 總結(jié)

清代隨霖在《羊毛瘟論》論：“夫天地之氣，萬物之源也；伏邪之氣，疾病之源也?！币蛘龤獠蛔?，伏邪稽留，類同于免疫體系的衛(wèi)氣不足以御邪，而發(fā)生卵巢癌。據(jù)葉天士寒伏少陰理論，卵巢癌以先天伏寒為根源，疾病進展又與痰、瘀、毒相關(guān)，化生的伏毒入腎絡(luò)，脈絡(luò)瘀毒困阻而致癥瘕；從西醫(yī)學(xué)而言，卵巢癌發(fā)病與遺傳因素密切相關(guān)，尤以BRCA1/2基因突變?yōu)橹?，在后天受表觀遺傳學(xué)修飾，促使卵巢癌易感性增加，發(fā)病機制可能以Th1/Th2的比值降低、腫瘤壞死因子-α升高為主，存在著免疫紊亂的微環(huán)境及血管生成擬態(tài)的形成。

通過論述卵巢癌發(fā)病病因中伏邪理論與遺傳基因突變的聯(lián)系，筆者認為針對伏邪的某種或多種中醫(yī)治療手段或許能夠作用于遺傳基因突變層面，這既為遺傳性卵巢癌的發(fā)病機制提供了某種新解釋，也同時提供了某種新的預(yù)防或治療手段。