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        黑地黃丸化裁治療ANCA相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎伴腎損傷*

        2019-10-24 07:09:44孫響波李永偉
        天津中醫(yī)藥 2019年10期

        孫響波,李永偉,孫 紅,王 嵩

        (青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)腎病科,青島 266000)

        抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎(AASV)是一組以小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征,累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病,病變包括韋格納肉芽腫?。╓G)、顯微鏡下型多血管炎(MPA)、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(CSS)、局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎4類。腎損傷是指累及腎的小葉間動(dòng)脈、入球小動(dòng)脈和腎小球毛細(xì)血管的小血管炎,病變類型同樣包括MPA、WG、CSS,因腎小球損傷嚴(yán)重,常導(dǎo)致腎功能不全[1]。中醫(yī)認(rèn)為脾腎兩虛,濁毒瘀血阻滯是AASV發(fā)生的關(guān)鍵所在,脾腎功能健旺則健康無病,而脾腎虛衰應(yīng)運(yùn)而生的是濁毒內(nèi)生,可見AASV自始至終伴發(fā)濁毒證。因此本病的發(fā)生與否、癥狀的輕重程度及發(fā)展惡化演變預(yù)后等,不僅與致病邪氣相關(guān),更取決于自身正氣盛衰,是邪氣自身與正氣來復(fù)相互作用的結(jié)果。中醫(yī)藥在辨證論治基礎(chǔ)上,補(bǔ)腎健脾,整體微調(diào),通過調(diào)控自身免疫干預(yù)AASV的進(jìn)展產(chǎn)生顯著效果,在AASV治療中突顯出獨(dú)特治療優(yōu)勢(shì),現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 發(fā)病機(jī)制

        AASV發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今尚未明確?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)基因、表觀遺傳和環(huán)境因素均可影響AASV的發(fā)病,ANCA、致炎因子、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞相互作用形成一個(gè)關(guān)系緊密而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),補(bǔ)體旁路途徑的異常激活與AASV的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]?;虺聊嘘P(guān)的表觀遺傳修飾作用在編碼ANCA自身抗原的基因中受到干擾,從而間接導(dǎo)致PR3和MPO在AASV患者中不適當(dāng)表達(dá)[2]。被ANCA激活的中性粒細(xì)胞,可在其細(xì)胞膜的表面表達(dá)MPO或PR3抗原,進(jìn)而誘導(dǎo)由絲氨酸蛋白酶、MPO(或PR3)和染色質(zhì)組成的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)能夠黏附并破壞內(nèi)皮細(xì)胞,在炎癥反應(yīng)的局部產(chǎn)生ANCA[3]。ANCA激活的中性粒細(xì)胞不僅能夠釋放活性氧自由基和裂解酶直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,而且產(chǎn)生血清補(bǔ)體B因子、C3導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)的激活[4]。

        2 臨床與檢驗(yàn)

        AASV多發(fā)生于中老年男性,臨床表現(xiàn)為患者不規(guī)則發(fā)熱、乏力、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、體質(zhì)量下降。主要累及的靶器官包括肺、腎。累及腎時(shí),臨床可有血尿、蛋白尿,其中50%患者表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎。腎臟是AASV最常見的受累部位,80%~90%的AASV有腎受累的臨床表現(xiàn),病理檢查幾乎100%累及腎[5]。腎臟典型的病理表現(xiàn)是腎小球毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死和/或新月體形成,特點(diǎn)為腎小球病變輕重不等,一旦慢性病變,提示AASV腎損傷往往病情嚴(yán)重,預(yù)后較差[6]。臨床除肺、腎受累外,如有皮膚、神經(jīng)等其他多系統(tǒng)受累時(shí)應(yīng)高度懷疑本病。血清學(xué)檢查ANCA陽性,cANCA+PR3和pANCA+MPO陽性,特異性達(dá)99%,另外,患者尚有貧血,血沉快(≥100 mm/h),C-反應(yīng)蛋白增高等。而治療上目前激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺已成為治療AASV腎損傷的首選治療方案,可提高生存率,改善預(yù)后[7]。臨床AASV近一半的患者為65歲以上的老年人,最常見受累器官是肺與腎臟,典型的臨床表現(xiàn)為肺出血和急性腎損傷,未經(jīng)系統(tǒng)診療的患者往往病情迅速進(jìn)展,發(fā)展至終末期腎病,預(yù)后差,臨床半年內(nèi)死亡率大于50%。腎損傷類型以急進(jìn)性腎小球腎炎為主,主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿及不同程度腎功能不全等,多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生肺纖維化,且腎臟病變常為新舊病變同時(shí)存在,因此,即使在免疫抑制治療后也往往不可避免地遺留慢性病變,影響了患者的長(zhǎng)期預(yù)后,而誘導(dǎo)期緩解治療則成為臨床治療AASV的關(guān)鍵,其中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺又是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

        3 中醫(yī)認(rèn)識(shí)

        中醫(yī)學(xué)無AASV名稱記載,但基于AASV臨床癥狀特點(diǎn),可將其歸于中醫(yī)“血痹”范疇,AASV腎損傷可按中醫(yī)學(xué)“關(guān)格、虛勞”等進(jìn)行辨治?!毒霸廊珪髦忆洝吩唬骸坝秩缤飧兄拔闯?,而伏留于經(jīng)脈,飲食之滯不消,而積聚于臟腑;或郁結(jié)氣不可散,或頑痰瘀血有所留存,久病致羸,似乎不足,不知病本未除,還當(dāng)治本?!盇ASV腎損傷中正虛、血瘀、濕邪在發(fā)病中占重要地位,因肺、脾、腎三臟受損,病程演變中為痰濕、濁毒、瘀血等病理產(chǎn)物,使病情進(jìn)展十分迅速,證候多較嚴(yán)重,特別是在腎臟病變的活動(dòng)期,分清泌濁功能減退,穢濁溺污不得外泄,蓄積體內(nèi),釀為“濁毒”,終致陰陽錯(cuò)亂,險(xiǎn)象環(huán)生[8]。AASV腎損傷患者中,以氣虛、陰虛為主,血瘀證占72.73%,水濕、濕熱、濕濁也是主要邪實(shí)證候[9]。AASV腎損傷可從風(fēng)水泛溢、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝腎陰虛、脾腎陽虛4型[10]進(jìn)行辨證論治,在治療上,AASV腎損傷在活動(dòng)期,清熱解毒、涼血化瘀應(yīng)該是治療的基本原則,以圖緩解臨床癥狀,減輕全身性的炎癥反應(yīng),預(yù)防多系統(tǒng)臟器功能不全的出現(xiàn)。

        4 臨床病案

        患者男性,61歲,因“乏力伴發(fā)現(xiàn)腎功能異常1月余”于2017年11月29日就診。既往牙齦炎病史20年余,鼻炎病史6年余。否認(rèn)其他病史,有吸煙史30余年,曾每日60支煙,近兩年已戒煙?;颊?月余前因“泛酸伴惡心、納差”就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,查生化示:尿素氮24 mmol/L、肌酐369μmo/L,血常規(guī):紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 3.28×1012/L、血紅蛋白 92 g/L,尿常規(guī):蛋白(2+)、潛血(2+)??紤]“慢性腎衰竭”,給予“保腎、抑制保胃”等對(duì)癥治療后,癥狀改善不明顯?,F(xiàn)患者周身乏力、雙下肢明顯,倦怠懶言,食少納呆,腹脹、泛酸,偶咳嗽,痰少色白黏稠難咯,小便量可、泡沫多,便質(zhì)稀,雙下肢輕度水腫,舌淡苔白膩,脈沉細(xì),體質(zhì)量較1 a前減輕約4.5 kg??紤]診斷“慢性腎衰竭”,為中西醫(yī)系統(tǒng)治療收入院,入院后完善生化檢查示:尿素氮 25.9 mol/L、肌酐 450.26 μmo/L,血常規(guī):紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 2.80×1012/L、血紅蛋白 83 g/L,血沉:110 mm/h,尿常規(guī):蛋白(3+)、潛血(3+),ANCA示:pANCA(++)、MPO(++),肺部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)示:雙肺下葉慢性炎癥、纖維灶。腎臟B超示:雙腎大小、形態(tài)未見異常,即行腎穿刺活檢術(shù),數(shù)日后病理回示:電鏡見毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性;光鏡見21個(gè)腎小球,其中1個(gè)球性硬化,6個(gè)細(xì)胞性、5個(gè)細(xì)胞纖維性、2個(gè)小細(xì)胞性新月體形成,腎間質(zhì)水腫,片狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),無明顯纖維化,小動(dòng)脈管壁增厚,管腔狹窄,未見明顯小動(dòng)脈的纖維素樣壞死。免疫熒光IgG+/-、IgM-、IgA-、C3-。中醫(yī)診斷:血痹(脾腎兩虛兼濁毒內(nèi)蘊(yùn)證),西醫(yī)診斷:ANCA相關(guān)性血管炎腎損傷(Ⅲ型新月體性腎小球腎炎)。中醫(yī)治以補(bǔ)脾益腎,通腑泄?jié)帷7竭x黑地黃丸加減,整方如下:熟地黃18 g,蒼術(shù)18 g,干姜12 g,大棗 12 g,黨參 18 g,黃芪 18 g,炒山藥 15 g,茯苓 12 g,姜半夏 12 g,鬼箭羽 12 g,六月雪 10 g,土茯苓10 g,14劑,水煎服,每日1劑。西醫(yī)治療給予潑尼松片60 mg/d口服聯(lián)合環(huán)磷酰胺0.2 g/隔日靜滴(在院累計(jì)用量1 g)免疫抑制治療,14日后患者述服藥無不適,乏力、食欲較前好轉(zhuǎn),腹脹好轉(zhuǎn),無明顯泛酸感,出院時(shí)四診合參,上方未變,繼服1月,1月后復(fù)診,患者述乏力明顯減輕,腹脹不顯,小便量可、泡沫減少,大便成形,雙下肢輕度水腫,復(fù)查尿常規(guī)、生化指標(biāo)等均較前好轉(zhuǎn)。

        2018年5月16日2診,患者乏力輕,食欲可、食量可、無腹脹,無泛酸,泡沫尿、大便調(diào),雙下肢水腫不顯,患者時(shí)咳嗽,偶咳痰、色黃黏稠難咯,舌淡紅苔微黃膩,脈弦細(xì),上方姜半夏加至15 g,加浙貝母 12 g,瓜蔞 12 g,桔梗 15 g,繼服 1 月,1 月后復(fù)診,患者自述無明顯泛力,偶咳嗽、無咳痰,面色如常,無腹脹,無惡心、無泛酸,納眠可,小便量可、泡沫少,大便正常,雙下肢無明顯水腫,中藥治療過程中潑尼松片規(guī)律減量,每月仍聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜滴(每月1 g)治療,期間多次復(fù)查尿常規(guī)、腎功能等指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。

        2018年7月11日3診,患者偶倦怠,無明顯乏力、飲食可,無腹脹、泛酸,無咳嗽咳痰,雙下肢無水腫,舌淡少苔,脈沉細(xì),體質(zhì)量增長(zhǎng)約4 kg,潑尼松片規(guī)律減量至20 mg/d,環(huán)磷酰胺累計(jì)用量8g,復(fù)查腎功能、尿常規(guī)、ANCA等接近正常水平,首方加太子參18 g,再服1月,首發(fā)癥狀改善明顯,監(jiān)測(cè)尿常規(guī)、腎功能、ANCA、24 h尿蛋白定量的水平變化,相關(guān)實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn),腎功能恢復(fù)正常,MPO轉(zhuǎn)陰、MPO-ANCA定量正常?;颊甙l(fā)病始末血、尿、生化相關(guān)指標(biāo)、MPO-ANCA定量匯總見圖1-4。

        圖1 治療前后尿紅細(xì)胞水平變化(/μL)Fig.1 Changes in urinary red blood cell levelsbefore and after treatment(/μL)

        圖2 治療前后尿蛋白定量水平變化(g/24 h)Fig.2 Quantification of urine protein levels24 hoursbefore and after treatment(g/24 h)

        圖3 治療前后相關(guān)生化指標(biāo)的比較Fig.3 Com parison of relevant biochem ical indicators before and after treatment

        圖4 治療前后MP-ANCA定量比較Fig.4 Quantitative comparison of MPO-ANCA beforeand after treatment(RU/uL)

        5 討論

        目前,AASV產(chǎn)生與致病機(jī)制尚未完全清楚,而中西醫(yī)結(jié)合治療的方法已在臨床得到一定的療效,臨床中醫(yī)藥治療彰顯優(yōu)勢(shì),通過對(duì)患者進(jìn)行辨證論治,因人而異,設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案,對(duì)緩解患者的臨床表現(xiàn)、改善患者的預(yù)后、減少免疫抑制劑的毒副作用具有較大的效果。而把握AASV中醫(yī)病因病機(jī)是治療的關(guān)鍵,該患者中醫(yī)臨床診斷明確,血痹病,脾腎兩虛兼濁毒內(nèi)蘊(yùn)證。老年患者,體虛久病,正氣不足,外邪乘虛,內(nèi)外合邪,引發(fā)本病。本病病位在腎,與肺、脾病變密切相關(guān)。腎為先天之本,推動(dòng)臟腑氣化及各臟腑的生理功能活動(dòng),腎氣虧損,腎氣不固則精微膏脂脫泄,氣化失司、蒸化失職則水氣內(nèi)停;脾氣虧虛,氣血生化不足則氣血兩虛,脾失健運(yùn)則水濕內(nèi)停,生痰化飲,脾不升清,濁毒內(nèi)蘊(yùn);肺失宣降、失于治節(jié),則水濕、痰飲、瘀血自生。腎、肺、脾三臟在生理上相互促進(jìn),在病理上相互影響,腎、肺、脾三臟功能正常則氣機(jī)相宜、水液得運(yùn)、陰陽互調(diào),反之則氣機(jī)不暢、水液阻滯、陰陽不濟(jì)。從患者的證型可見本病屬本虛標(biāo)實(shí)之證,以脾腎兩虛為本,濕濁內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)。因此,在治療上需要兼顧標(biāo)本,以補(bǔ)腎健脾、利濕化濁為治療大法。本方由黑地黃丸化裁而成,是在黑地黃丸組成的基礎(chǔ)上加黨參、黃芪、山藥、茯苓、半夏、鬼箭羽、六月雪、土茯苓而成。黑地黃丸具有補(bǔ)脾益腎功效,主治脾腎不足證。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),黑地黃丸具有抑制腎組織TGF-β1、CTGF、PGDF-BB 的過度表達(dá);下調(diào) bax、CasPase3、CasPase 8、CasPase9,bcl-2的表達(dá),抑制細(xì)胞凋亡,可通過調(diào)整免疫紊亂抑制炎性因子釋放,減慢或阻斷致炎效應(yīng);加速炎性因子清除,減少細(xì)胞外基質(zhì)積聚,達(dá)到防治腎臟纖維化的作用[11-16]。黑地黃丸方中熟地黃與蒼術(shù)為君藥,比例1∶1,熟地黃性溫味甘,歸肝腎經(jīng),能補(bǔ)五臟真陰,益肝腎精髓,為養(yǎng)血補(bǔ)虛滋陰之要藥;蒼術(shù)性溫味苦,健脾和胃以助運(yùn)化利水濕,且開肌腠而祛肌表之外濕,兼顧外濕引動(dòng)內(nèi)濕,內(nèi)濕兼雜外濕的致病特點(diǎn),為祛濕之要藥;兩藥相合,補(bǔ)脾腎之虛,化脾腎之濕,切脾腎兩虛兼濁毒內(nèi)蘊(yùn)證之病機(jī),達(dá)補(bǔ)瀉同施、標(biāo)本兩顧、剛?cè)嵯酀?jì)之效。佐以干姜,性味辛熱,歸脾腎經(jīng),為溫中焦脾土之要藥,在方中蘊(yùn)意有二,一者溫中散寒,微微少火以生腎氣,助熟地黃以補(bǔ)腎,助蒼術(shù)以化濕,二者干姜壯脾氣,制約熟地滋膩之性,以防熟地助濕礙脾。大棗為使,性味苦平,功在補(bǔ)中,健脾和胃,養(yǎng)血安神,四藥相合滋陰養(yǎng)血不礙濕,辛散溫通不助熱,可見本方集補(bǔ)、潤(rùn)、溫、養(yǎng)于一方,且“丸者緩也”,吸收慢,作用持久,藥簡(jiǎn)效強(qiáng),治脾腎兩臟之虛,燥脾濕除腎燥,使脾胃健運(yùn),腎氣充盛,構(gòu)成滋水燥濕、滋液沁脾之良方[17]。黨參補(bǔ)脾和胃,益氣養(yǎng)血,黃芪性溫味甘,具補(bǔ)氣升陽,益氣固表之功,治療腎臟病取其補(bǔ)中氣、資腎元,溫陽氣、助氣化,利水濕、排毒濁的治療特點(diǎn)。黨參配伍黃芪助君藥補(bǔ)中益氣,扶正祛邪。山藥平補(bǔ)脾、肺、腎三臟之陰,健脾以和胃化濕,益腎以填精生髓,補(bǔ)肺以潤(rùn)燥生津,助君藥補(bǔ)腎健脾,利濕化濁;半夏配伍茯苓燥濕健脾,理氣行滯,半夏辛開散結(jié),和胃除痞,茯苓健脾滲濕,杜生濕之源;六月雪具有疏風(fēng)清熱,活血利濕功效,一藥多用,內(nèi)可活血解毒,外可導(dǎo)熱下泄,化濕濁、消瘀滯、解熱毒、通經(jīng)氣、利水邪。鬼箭羽性寒味苦,入肝經(jīng),從肝調(diào)治腎臟病,能調(diào)肝血、散肝瘀、除肝熱,具活血消腫,解毒通經(jīng)的功效。土茯苓切中濁毒致病,能解毒除濕化濁,綜觀全方,扶正祛邪兼顧,脾腎雙補(bǔ),分利濕濁,相得益彰。縱觀本案,該患者在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,加用黑地黃丸加減治療半年余,中西藥聯(lián)用,療效顯著。

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