呂智豪，梁裕琪，李慧璇，覃景春，冼柏青，郭 昌，劉華熙，文 彬，胡豐良

（1．廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405；2．廣州中醫(yī)藥大學(xué)脾胃研究所，廣州510405；3．南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣州 510515；4．廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸科，廣州 510405）

腸易激綜合征（IBS）為臨床常見(jiàn)的一種功能性胃腸疾病，其臨床癥狀多樣，主要以腹痛、腹脹同時(shí)伴有排便習(xí)慣改變和大便性狀異常為主，難以用器質(zhì)性病變來(lái)解釋[1]。IBS包括便秘型（IBS-C）、腹瀉型（IBS-D）、混合型（IBS-M）及不確定型（IBS-U）[2]。中國(guó)IBS患病率為0．82%～5．67%，呈逐年升高的趨勢(shì)，且IBS-C多見(jiàn)于女性及老年人群[3-4]。目前其病理生理學(xué)機(jī)制尚未明確，可能與腸道菌群失調(diào)、腸道黏膜活化、腸黏膜功能損傷、內(nèi)臟超敏反應(yīng)和遺傳基因等密切相關(guān)[5-9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療IBS-C常用藥物包括胃腸動(dòng)力藥、導(dǎo)瀉藥及微生態(tài)制劑等，但療效欠佳[10]。中醫(yī)認(rèn)為本病屬于“便秘”“腹痛”“秘結(jié)”等范疇，基本病變位于大腸，與肝、脾、肺、腎等密切相關(guān)，臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)、情志因素、飲食不節(jié)均為其病因，腸道火熱壅盛、氣滯血瘀、氣血虧虛等導(dǎo)致腸腑傳導(dǎo)失司，漸發(fā)為此病[11]。近年來(lái)，中醫(yī)外治法治療IBS-C的文獻(xiàn)報(bào)道眾多，且取得了較好的療效[12-28]，但存在研究規(guī)模較小、臨床療效不確切、安全性不明確等問(wèn)題。為此，筆者采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，收集國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的所有符合標(biāo)準(zhǔn)的中醫(yī)外治法治療IBS-C的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與評(píng)價(jià)，以期為中醫(yī)外治在該病的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 Pubmed、Embase、Cochrane library、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）等中文及英文數(shù)據(jù)庫(kù)中所有關(guān)于中醫(yī)外治法治療便秘型腸易激綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），中文檢索詞為“中醫(yī)外 治 ”“ 針 灸 ”“ 電 針 ”“ 指 針 ”“ 腹 針 ”“ 穴 位 注 射 ”“ 灌腸”“推拿”“中藥薰洗”“貼敷”等；英文檢索詞為“Traditional Chinese Medicine”“External therapies”“external treatment of TCM”“Irritable Bowel Syndrome”“IBS-C”等。時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2018年10月30日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 1）文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；2）研究對(duì)象為經(jīng)羅馬Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)明確診斷的IBS-C患者，年齡、性別、病程不限；3）干預(yù)組僅用中醫(yī)外治法，對(duì)照組僅用常規(guī)西藥；4）文獻(xiàn)中至少提供1項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；2）納入病例在研究前或研究期間患嚴(yán)重腸道疾病或并發(fā)心力衰竭、腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)并提取文獻(xiàn)信息，逐一交叉核對(duì)。若發(fā)生分歧則由第3名研究者協(xié)助解決。提取信息包括：1）主要結(jié)局指標(biāo)：治愈率、有效率、復(fù)發(fā)率等；2）次要結(jié)局指標(biāo)：總體癥狀積分、腹痛、糞便性狀、排便困難程度等。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)者對(duì)納入文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，若有意見(jiàn)分歧則由第3名評(píng)價(jià)者協(xié)助解決。采用Cochrane手冊(cè)中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚工具[29]，評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用RevMan 5．3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并與統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)文獻(xiàn)中的二分類變量采用比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標(biāo)分析統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標(biāo)分析統(tǒng)計(jì)量。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用卡方檢驗(yàn)和異質(zhì)性指數(shù)I2分析納入研究間的異質(zhì)性[30]。同質(zhì)性好的研究（P＞0．05，I2≤50%）采用固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性大的研究（P＜0．05，I2＞50%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)納入研究數(shù)量超過(guò)10項(xiàng)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖繪制以判別可能的發(fā)表偏倚，對(duì)研究結(jié)果行敏感性分析以檢驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性，對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)中的有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析以檢驗(yàn)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 最終納入17篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，總樣本量為1 246例，其中中醫(yī)外治組645例，西藥對(duì)照組601例；發(fā)表年份2006—2018年；年齡 18～89 歲；病程 0．5～19 a（3 篇文章[12，24，26]未提及）；療程2～8周；文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1；納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，治療方法及結(jié)局指標(biāo)見(jiàn)表2，風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)見(jiàn)表3。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的17篇文獻(xiàn)中，8 篇文獻(xiàn)[14-15，20-22，25，27-28]明確了隨機(jī)分配方法。僅 1 篇文獻(xiàn)[15]明確提及隨機(jī)化隱藏方法。17篇文獻(xiàn)[12-28]均未報(bào)道盲法的實(shí)施，納入的所有文獻(xiàn)[12-28]結(jié)果數(shù)據(jù)完整、無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果、尚未發(fā)現(xiàn)其他偏倚來(lái)源。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)見(jiàn)表3，偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of study selection process

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristicsof included studies

2.3 主要結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 有效率 16篇[12-23，25-28]文獻(xiàn)共1 206個(gè)病例比較了有效率。各研究無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0．50，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)外治組有效率優(yōu)于西藥對(duì)照組（OR=2．76；95%CI：2．01，3．79；P＜0．000 01），見(jiàn)圖 3。

表2 納入研究的治療方法及結(jié)局指標(biāo)Tab.2 Treatment methodsand outcome indicators of included studies

2.3.2 治愈率 13 篇[12，14-18，20-23，25，27-28]文獻(xiàn)共 971 個(gè)病例比較了治愈率。各研究無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0．60，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)外治組治愈率優(yōu)于西藥對(duì)照組（OR=2．24；95%CI：1．63，3．08；P＜0．000 01），見(jiàn)圖 4。

2.3.3 復(fù)發(fā)率 2篇[19，28]文獻(xiàn)共150個(gè)病例比較了復(fù)發(fā)率。各研究無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0．83，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)外治組復(fù)發(fā)率低于西藥對(duì)照組 （OR=0．14；95%CI：0．05，0．39；P=0．000 2），見(jiàn)圖 5。

2.4 次要結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 總體癥狀積分 6篇[14，23-25，27-28]文獻(xiàn)共341個(gè)病例比較了總體癥狀積分。各研究無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0．65，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)外治組總體癥狀改善程度明顯優(yōu)于西藥對(duì)照組 （MD=1．58；95%CI：1．46，1．69；P＜0．000 01），見(jiàn)圖 6。

2.4.2 腹痛 4 篇[13，17，23，27]文獻(xiàn)共 221 個(gè)病例比較了腹痛改善情況，其中1篇[17]文獻(xiàn)無(wú)明確療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，故予排除。納入研究無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0．84，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)外治組腹痛改善程度優(yōu)于西藥對(duì)照組（MD=0．43；95%CI：0．25，0．61；P＜0．000 01），見(jiàn)圖 7。

表3 納入研究文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)Tab.3 Risk biasevaluation score of included studies

2.4.3 糞便性狀 5 篇[16，18，23-24，27]文獻(xiàn)共 323 個(gè)病例比較了糞便性狀改善情況，其中2篇[23-24]文獻(xiàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)一致，均為Bristol大便性狀評(píng)分表，故納入。兩項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0．35，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)外治組對(duì)比西藥對(duì)照組在糞便性狀改善程度上無(wú)明顯差異（MD=-0．02；95%CI：-0．71，0．67；P＝0．96），見(jiàn)圖 8。

2.4.4 排便困難程度 3篇[16，18，27]文獻(xiàn)共 223個(gè)病例比較了排便困難程度改善情況，其中1篇[18]文獻(xiàn)無(wú)明確療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，故予排除。納入研究無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0．31，I2=5%），故采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)外治組排便困難程度改善情況優(yōu)于西藥對(duì)照組（MD=0．30；95%CI：0．12，0．47；P＝0.000 8），見(jiàn)圖 9。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖Fig.2 Bias risk map and bias risk summary graph of included studies

圖3 有效率對(duì)比的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of the efficiency

圖4 治愈率對(duì)比的森林圖Fig.4 Forest plot of com parison of the cure rate

2.5 安全性評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)中3篇[13，15，23]提及不良反應(yīng)，其中2篇[15，23]中醫(yī)外治組與西藥對(duì)照組均未發(fā)生不良反應(yīng)，1篇[13]報(bào)道了中醫(yī)外治組與西藥對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5%和17.5%：中醫(yī)外治組中的2例患者，用中藥保留灌腸后出現(xiàn)輕度腹痛，醫(yī)生未予處理，半小時(shí)后癥狀消失；西藥對(duì)照組口服莫沙必利片后出現(xiàn)明顯腹脹2例，腹痛2例，頭暈2例，腹瀉1例，對(duì)癥處理后癥狀緩解。療程結(jié)束后所有患者復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能均無(wú)明顯異常。故初步認(rèn)定中醫(yī)外治組安全性優(yōu)于西藥對(duì)照組。

圖5 復(fù)發(fā)率對(duì)比的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of the recurrence rate

圖6 總體癥狀積分對(duì)比的森林圖Fig.6 Forest plot of com parison of the overall symptom score

圖7 腹痛對(duì)比的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of the stomachache

圖8 糞便性狀對(duì)比的森林圖Fig.8 Forest plot of com parison of the fecal trait

圖9 排便困難程度對(duì)比的森林圖Fig.9 Forest plot of com parison of defecation difficulty

2.6 敏感性分析與偏倚分析 對(duì)納入的單個(gè)研究逐一剔除以進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，本Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。對(duì)納入研究數(shù)量超過(guò)10項(xiàng)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖繪制以判別可能的發(fā)表偏倚：有效率的漏斗圖基本呈對(duì)稱分布，發(fā)表偏倚可能性較低，見(jiàn)圖10；治愈率的漏斗圖不對(duì)稱，提示有潛在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖11。

2.7 試驗(yàn)序貫分析 運(yùn)用TSA 0．9軟件對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)中的有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，Ⅰ類錯(cuò)誤概率設(shè)定為5%，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能設(shè)定為80%，以樣本量為期望信息值（RIS），對(duì)16項(xiàng)研究進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，見(jiàn)圖12。結(jié)果提示，在納入第5項(xiàng)研究[27]后樣本量同時(shí)越過(guò)傳統(tǒng)界值和TSA界值，此時(shí)已得到肯定結(jié)論，與上述Meta分析結(jié)果一致；在納入第6項(xiàng)研究[13]后，樣本量達(dá)到RIS。因此可認(rèn)為，對(duì)比常規(guī)西藥治療，中醫(yī)外治組可提高腸易激綜合征患者的治療有效率，結(jié)論可靠。

3 討論

IBS病理生理機(jī)制尚未明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以對(duì)癥支持治療為主。本研究所納入文獻(xiàn)的西藥對(duì)照組治療方案以莫沙必利片、西沙比利片、馬來(lái)酸曲美布汀片等胃腸動(dòng)力藥，乳果糖口服液、聚乙二醇電解質(zhì)散等導(dǎo)瀉藥，枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊、麗珠腸樂(lè)膠囊等微生態(tài)制劑及谷維素等調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能藥為主。IBS-C具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，導(dǎo)致患者伴發(fā)精神問(wèn)題及睡眠障礙，極大地影響了生活質(zhì)量。中醫(yī)外治法在治療IBS-C上的嘗試逐年增加，尤其體現(xiàn)在針灸、穴位貼敷、穴位埋線、耳穴、中藥灌腸等方面，取得了顯著療效和進(jìn)展[31]，中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)的一面正逐漸被挖掘。

圖10 有效率的發(fā)表偏倚Fig.10 Bias analysisof efficiency

圖11 治愈率的發(fā)表偏倚Fig.11 Biasanalysisof cure rate

圖12 有效率的TSA分析圖Fig 12 TSA analysis of efficiency

本研究對(duì)比了中醫(yī)外治法與常規(guī)西藥口服治療IBS-C的臨床療效，納入分析的研究無(wú)明顯異質(zhì)性。結(jié)果表明，主要結(jié)局指標(biāo)中，中醫(yī)外治組對(duì)比西藥對(duì)照組，有效率、治愈率高且復(fù)發(fā)率低；次要結(jié)局指標(biāo)中，中醫(yī)外治組改善排便及腹痛療效更佳，但針對(duì)糞便性狀的改善兩組無(wú)明顯差異。試驗(yàn)序貫分析表明，中醫(yī)外治法治療腸易激綜合征療效證據(jù)確切，結(jié)論穩(wěn)健性較好。本研究亦存在一定局限性：1）納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，樣本量較小，研究結(jié)論的可靠性不足；2）納入研究中僅 5 篇[15，19，22-23，25]對(duì)患者進(jìn)行隨訪，時(shí)間在1～6月之間?？紤]IBS-C具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，故本研究對(duì)遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)證據(jù)不足；3）納入文獻(xiàn)僅 3 篇[13，15，23]進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)；4）3 篇文獻(xiàn)[19，22，28]報(bào)道了病例脫落且未行意向性分析；5）由于納入的研究所使用的中醫(yī)外治法種類較多，各研究間缺乏可比性，難以進(jìn)行大規(guī)模的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，無(wú)法提供更有力的證據(jù)支持，不利于研究結(jié)果的推廣。

綜上，本Meta分析結(jié)果表明中醫(yī)外治法治療IBS-C療效可能優(yōu)于常規(guī)西藥，且安全性較高，不良反應(yīng)少。但上述結(jié)論仍有待更多大樣本、多中心、隨訪時(shí)間長(zhǎng)的高質(zhì)量RCT研究加以驗(yàn)證。