張 文，占翠芹，朱倩蕓

（武漢市優(yōu)撫醫(yī)院一病區(qū)，武漢 430023）

失眠是臨床常見疾病，是由于患者睡眠質(zhì)量或睡眠時間未達(dá)生理要求而導(dǎo)致的一系列諸如頭暈、頭痛、緊張、焦慮等軀體不適癥狀，已成為困擾成年人群的一大病癥，不僅影響患者身心健康，還嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。失眠的發(fā)生發(fā)展是多種因素綜合作用的結(jié)果，而其中焦慮是誘發(fā)和加重失眠的主要因素。目前，臨床治療焦慮性失眠多采用苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物，具有明確的安眠效果[1]。地西泮是一種常見的苯二氮卓類藥物，隨劑量的不斷增加有治療焦慮、失眠、驚厥、癲癇等作用，尤其對焦慮性失眠的療效較好，但長期應(yīng)用會導(dǎo)致患者的耐藥性和藥物依賴性，還會產(chǎn)生頭暈頭痛、嗜睡等多種不良反應(yīng)[2]。中醫(yī)認(rèn)為，失眠的病機(jī)為肝郁血虛，治療應(yīng)以清熱除煩、養(yǎng)血安神為宜[3]。加味酸棗仁湯是由酸棗仁、茯苓、知母、梔子、川芎、蟬蛻、淡豆豉、炙甘草等多種中藥成分煎制而成的湯劑，具有安神寧心、清熱除煩、調(diào)肝養(yǎng)血的作用[4]。本研究探討加味酸棗仁湯聯(lián)合地西泮治療焦慮性失眠的臨床療效，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入研究對象為2016年1月—2018年5月武漢市優(yōu)撫醫(yī)院收治的焦慮性失眠患者100例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：1）焦慮性失眠的診斷符合《中國成人失眠診斷與治療指南》中的相關(guān)規(guī)定[5]：①臨床表現(xiàn)為入睡困難、睡眠質(zhì)量差、多夢易醒、思想不集中、白天容易疲勞等癥狀；②失眠影響正常的生活和工作；③14分＜漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分＜29分；④匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）＞7分。2）知情同意且簽署知情同意書患者。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：1）由藥物或短暫環(huán)境變化引起的失眠患者。2）服用精神類藥物患者。3）嚴(yán)重心、肝、腎等功能不全患者。4）妊娠或哺乳期婦女。5）過敏體質(zhì)患者。

將100例入選病例按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)均分為對照組和研究組，比較兩組性別、年齡、病程、體重指數(shù)（BMI）、受教育時間等臨床資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），有可比性。見表 1。

1.2 治療方法 兩組患者于治療期間禁用煙、酒、咖啡、濃茶等。對照組患者給予地西泮（購自安徽濟(jì)人藥業(yè)有限公司，規(guī)格 2．5 mg/片，生產(chǎn)批號20151123）治療，口服，5 mg/次；研究組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予加味酸棗仁湯治療，方中包括酸棗仁 15 g，茯苓 15 g，知母 12 g，梔子 10 g，川芎10 g，蟬蛻6 g，淡豆豉6 g，炙甘草 6 g，加水煎至200 mL，200 mL/劑，1 劑/日，于午休和晚上睡前分兩次溫服。兩組均連續(xù)給予治療4周。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data of patients between two groups

1.3 臨床療效 臨床療效主要分為3個等級，具體為：1）治愈：睡眠恢復(fù)正常，睡眠深，睡醒后精力充沛。2）好轉(zhuǎn)：睡眠有所改善，睡眠深度增加，睡眠時間增加但不足3 h。3）未愈：睡眠無改善，甚至加重?？傆行?治愈、好轉(zhuǎn)例數(shù)之和/總例數(shù)×100%[7]。

1.4 觀察評分 評價并比較兩組治療前后的HAMA、SAS及PSQI評分。

1.4.1 HAMA評分 HAMA包括14項，分別為焦慮心境、緊張、害怕、失眠、抑郁心境、認(rèn)知功能、軀體性焦慮（感覺系統(tǒng)）、軀體性焦慮（肌肉系統(tǒng)）、心血管系統(tǒng)癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀、生殖泌尿系統(tǒng)癥狀、胃腸道癥狀、植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及會談時行為表現(xiàn)，每項按照癥狀的嚴(yán)重程度由無癥狀到嚴(yán)重，評分分別為 0、1、2、3、4 分，總分為 56 分，評分越高表示焦慮癥狀越嚴(yán)重[6]。

1.4.2 焦慮自評量表（SAS）評分 SAS包括20項，每項按照癥狀的嚴(yán)重程度由無癥狀到嚴(yán)重，評分分別為1、2、3、4分，總分為80分，評分越高表示焦慮癥狀越嚴(yán)重[7]。

1.4.3 PSQI評分 PSQI用于評定患者最近1個月的睡眠質(zhì)量，包括19個自評項目和5個他評項目，總分為21分，評分越高表示睡眠質(zhì)量越差[8]。

1.5 檢測指標(biāo) 測量并比較兩組治療前后的血清多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 水平及外周血 CD4+、CD8+水平并計算CD4+/CD8+比值。采用購自上海信裕生物科技有限公司的雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒檢測血清DA、5-HT、TNF-α水平；采用貝克曼CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測外周血CD4+、CD8+水平。

1.6 安全性評價 比較兩組治療過程中頭暈頭痛、嗜睡、低血壓、視物模糊等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 統(tǒng)計學(xué)軟件為SPSS 19．0，計量資料經(jīng)Shapiro-Willktest法進(jìn)行正態(tài)檢驗，經(jīng)Levene檢驗驗證方差齊性，結(jié)果符合正態(tài)分布及方差齊性計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床總有效率比較 研究組總有效率為94．00%，對照組為 76．00%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6．353，P=0．012）。見表 2。

表2 兩組患者臨床總有效率Tab.2 Total clinical efficacy of patients between two groups 例（%）

2.2 兩組治療前后HAMA、SAS及PSQI評分比較 兩組治療前HAMA、SAS及PSQI評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）；治療后，兩組 3 項評分均明顯低于治療前，且研究組3項評分變化幅度均大于對照組（P＜0．05）。見表 3。

2.3 兩組治療前后血清DA、5-HT及TNF-α水平比較 兩組治療后血清DA、5-HT水平均明顯高于治療前，血清TNF-α水平均明顯低于治療前，且研究組血清DA、5-HT及TNF-α水平的變化幅度均大于對照組（P＜0．05）。見表 4。

2.4 比較兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平 兩組治療后外周血CD4+水平及CD4+/CD8+比值均明顯高于治療前，外周血CD8+水平均明顯低于治療前，且研究組外周血CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值的變化幅度均大于對照組（P＜0．05）。見表5。2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率為4．00%，對照組為16．00%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4．000，P=0．046）。見表 6。

3 討論

焦慮性失眠患者通常處于煩躁、驚恐、緊張不安等負(fù)面情緒中，輕則影響生活質(zhì)量，重則會引發(fā)暴力襲擊、自殺等惡性事件[9]。地西泮屬于第二代催眠藥物，能夠延長非快動眼睡眠第二期時間，縮短慢波睡眠期時間，對快動眼睡眠時間的影響較小，在臨床上多用于治療各種原因引起的失眠[10]。然而單純應(yīng)用地西泮易使患者產(chǎn)生藥物依賴性，過量使用還會造成頭暈、致幻、嗜睡等不良反應(yīng)[2]。中醫(yī)認(rèn)為，失眠病機(jī)為肝郁血虛，病因有飲食不節(jié)、七情內(nèi)傷、心虛膽怯、先天稟賦不足等，實證為瘀血、痰熱、肝郁，虛證與心、腎、肝等虛損有關(guān)，肝能夠調(diào)節(jié)情志，肝疏泄和藏血失?；?qū)е禄晔拷?，從而夜不能寐，心煩急躁，因此治療原則為疏通肝郁、滋養(yǎng)肝陰、養(yǎng)血安神。加味酸棗仁湯是在酸棗仁湯的基礎(chǔ)上加入梔子、蟬蛻、淡豆豉3味中藥所制成的湯劑，可益氣安神、調(diào)肝養(yǎng)血，對于肝郁血虛導(dǎo)致的失眠、焦慮有治療作用?，F(xiàn)臨床有關(guān)地西泮聯(lián)合加味酸棗仁湯治療焦慮性失眠的報道并不多見，本研究對此進(jìn)行對照試驗，以期為臨床提供參考。

表3 兩組患者HAMA評分、SAS評分及PSQI評分Tab.3 HAMA score，SASscore and PSQIscore of patientsbetween two groups

表3 兩組患者HAMA評分、SAS評分及PSQI評分Tab.3 HAMA score，SASscore and PSQIscore of patientsbetween two groups

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組治療后比較，#P＜0．05。

組別 例數(shù) HAMA評分（分） SAS評分（分） PSQI評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 20．36±4．18 15．11±4．03* 60．78±7．15 45．24±5．39* 9．75±1．21 6．37±1．05*研究組 50 20．20±4．47 7．51±2．11*# 59．86±7．33 37．15±3．80*# 9．68±1．33 3．34±0．76*#

表4 兩組患者血清DA、5-HT及TNF-α水平Tab.4 Serum levelsof DA，5-HT and TNF-alpha of patientsbetween two groups

表4 兩組患者血清DA、5-HT及TNF-α水平Tab.4 Serum levelsof DA，5-HT and TNF-alpha of patientsbetween two groups

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組治療后比較，#P＜0．05。

組別 例數(shù) DA（μg/L） 5-HT（μg/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 62．05±8．84 92．25±10．40* 193．35±18．86 251．14±20．26* 140．08±14．31 91．15±9．33*研究組 50 61．79±9．31 104．48±11．19*# 191．16±17．77 302．25±23．38*# 138．84±12．26 67．75±7．29*#

表5 外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平Tab.5 Levelsof T lymphocyte subsets in peripheral blood of patientsbetween two groups

表5 外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平Tab.5 Levelsof T lymphocyte subsets in peripheral blood of patientsbetween two groups

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組治療后比較，#P＜0．05。

組別例數(shù)CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 37．66±3．05 41．11±3．35* 27．73±3．30 24．06±2．18* 1．36±0．44 1．71±0．57*研究組 50 37．58±3．12 45．73±4．83*# 27．80±3．35 20．11±2．05*# 1．35±0．47 2．27±0．63*#

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率Tab.6 Incidence of adverse reactions of patientsbetween two groups

本研究結(jié)果顯示，研究組的總有效率明顯高于對照組。研究組治療后HAMA、SAS及PSQI評分均明顯低于對照組。提示加味酸棗仁湯聯(lián)合地西泮治療焦慮性失眠的臨床療效顯著，能夠明顯改善睡眠，減輕焦慮情緒。這可能是由于加味酸棗仁湯中酸棗仁具有安神養(yǎng)心之功效，茯苓具有寧心安神之功效，知母、淡豆豉具有清熱除煩之功效，川芎具有調(diào)養(yǎng)肝血之功效，梔子具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒之功效，蟬蛻具有宣散風(fēng)熱、祛風(fēng)止痙之功效，炙甘草調(diào)和諸藥，各味藥物綜合作用，共同發(fā)揮安神寧心、清熱除煩、調(diào)肝養(yǎng)血之功效[11]。從整體上調(diào)養(yǎng)，因此能夠改善患者的失眠、焦慮癥狀。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后血清DA、5-HT水平及外周血CD4+水平、CD4+/CD8+比值均明顯高于對照組，血清TNF-α水平和外周血CD8+水平均明顯低于對照組。提示加味酸棗仁湯聯(lián)合地西泮治療焦慮性失眠，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)水平，糾正細(xì)胞免疫功能紊亂。有文獻(xiàn)報道，睡眠-覺醒紊亂發(fā)生發(fā)展過程中DA、5-HT是常見的神經(jīng)遞質(zhì)[12]。在失眠患者機(jī)體內(nèi)水平下降，治療后隨癥狀改善，水平逐漸升高。研究顯示[13]，焦慮性失眠患者血清TNF-α水平與疾病嚴(yán)重程度呈相關(guān)性，在焦慮性失眠患者血清中的水平較健康人明顯偏高。研究表明[14]，失眠能夠影響免疫系統(tǒng)的組成，包括T細(xì)胞亞群比例和細(xì)胞因子水平。加味酸棗仁湯能夠與5-HT受體相結(jié)合來活化血清素，其中含有的脂肪酸和氨基酸對神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)也發(fā)揮一定作用。由此本項研究結(jié)果推測，加味酸棗仁湯聯(lián)合地西泮治療焦慮性失眠，可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)水平、糾正細(xì)胞免疫功能紊亂來發(fā)揮療效。另外本研究結(jié)果顯示，治療過程中，研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。提示加味酸棗仁湯聯(lián)合地西泮治療焦慮性失眠的不良反應(yīng)較少，安全性較好。

綜上所述，加味酸棗仁湯聯(lián)合地西泮治療焦慮性失眠的臨床療效顯著，能夠明顯改善睡眠，減輕焦慮情緒，調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)水平，糾正細(xì)胞免疫功能紊亂，且安全性較好。