王鑫 ，周洪雨，金星，徐池，林春，劉佳雨，吳書畫

1.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，江蘇揚(yáng)州市 225001；2.揚(yáng)州大學(xué)護(hù)理學(xué)院，江蘇揚(yáng)州市 225001

認(rèn)知功能障礙是腦卒中最常見(jiàn)后遺癥之一[1]。急性缺血性腦卒中后1周的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為61%，6 個(gè)月后仍有37%遺留認(rèn)知功能缺損。卒中后認(rèn)知功能障礙對(duì)患者的遠(yuǎn)期影響超過(guò)軀體障礙本身，可以導(dǎo)致患者對(duì)外界環(huán)境的感知和適應(yīng)困難；同時(shí)，腦卒中所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步加重其他功能障礙，最終導(dǎo)致患者自理能力下降，工作能力減退，社會(huì)功能受損，心理健康缺陷，加重患者、家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)[1]。

近年來(lái)，一種結(jié)合豐富環(huán)境的康復(fù)訓(xùn)練方法——豐富康復(fù)訓(xùn)練，被運(yùn)用到神經(jīng)系統(tǒng)疾病的康復(fù)中來(lái)[2?3]。該方法包括運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)刺激、認(rèn)知活動(dòng)和社交活動(dòng)等多種干預(yù)措施。目前，豐富康復(fù)訓(xùn)練多集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方面，已證實(shí)該方法可以明顯改善腦卒中小鼠的認(rèn)知功能障礙[4?5]，但在臨床應(yīng)用還不廣泛。

本研究觀測(cè)豐富康復(fù)訓(xùn)練對(duì)非急性期腦卒中患者認(rèn)知功能障礙的影響，判斷其安全性和有效性，并探討相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年6月在揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(即江蘇省蘇北人民醫(yī)院)康復(fù)醫(yī)學(xué)科治療的腦梗死患者。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次單側(cè)發(fā)病；②生命體征穩(wěn)定，意識(shí)清晰；③年齡50～70 歲；④病程3～6 個(gè)月；⑤患側(cè)上肢Brunnstrom 分期Ⅳ～V期，患側(cè)下肢Brunnstrom 分期Ⅳ～V 期，至少可以輔助下社區(qū)內(nèi)步行；⑥蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive As?sessment,MoCA)評(píng)分18～23 分；無(wú)感覺(jué)性失語(yǔ)，至少可以與他人簡(jiǎn)單交流；⑦能夠按照要求完成3 個(gè)月的康復(fù)訓(xùn)練，患者及家屬同意，患者本人可以簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①多次腦卒中史；②心、肺、肝、腎等重要臟器功能減退或衰竭；③嚴(yán)重認(rèn)知及交流障礙；④嚴(yán)重肢體功能障礙及不能自主活動(dòng)；⑤有嚴(yán)重頸椎病變包括嚴(yán)重頸椎管狹窄、頸椎不穩(wěn)定；⑥頸內(nèi)動(dòng)脈完全閉塞。

本研究經(jīng)揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(即江蘇省蘇北人民醫(yī)院)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(No.2016055)。

共納入40例患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為傳統(tǒng)認(rèn)知功能障礙康復(fù)訓(xùn)練組(傳統(tǒng)組)和豐富康復(fù)訓(xùn)練組(豐富組)，每組20 例。兩組一般資料無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

所有患者及家屬在訓(xùn)練前均接受健康宣教，告知康復(fù)訓(xùn)練的重要性。

兩組均給予常規(guī)藥物治療，傳統(tǒng)組只進(jìn)行傳統(tǒng)認(rèn)知功能障礙康復(fù)訓(xùn)練，豐富組只進(jìn)行豐富康復(fù)訓(xùn)練，每天1 次，每周6 d，連續(xù)3 個(gè)月?；颊咴谟?xùn)練過(guò)程中，如有疲勞現(xiàn)象，待休息后再繼續(xù)完成相關(guān)訓(xùn)練。

1.2.1傳統(tǒng)組

傳統(tǒng)組訓(xùn)練內(nèi)容如下。①注意力訓(xùn)練：比較兩幅相近的圖或文字，用最短的時(shí)間，找出其中的不同等。②記憶力訓(xùn)練：讓患者復(fù)述前一天發(fā)生的事情，包括吃的飯菜、康復(fù)訓(xùn)練的內(nèi)容等。③邏輯推理訓(xùn)練：將一個(gè)故事情節(jié)用多張圖片表示，要求患者按照正確的故事發(fā)生順序排列已打亂的圖片等。④計(jì)算能力訓(xùn)練：比較大?。粋€(gè)位數(shù)運(yùn)算、兩位數(shù)運(yùn)算，以及復(fù)雜的多位數(shù)運(yùn)算等。⑤執(zhí)行功能訓(xùn)練：安排一天的活動(dòng)；根據(jù)前面3 個(gè)圖形或數(shù)字的規(guī)律，在3 個(gè)選項(xiàng)中選出第4個(gè)圖形或數(shù)字等。

訓(xùn)練內(nèi)容根據(jù)患者認(rèn)知功能障礙的類別和程度，進(jìn)行不同的組合訓(xùn)練，每次訓(xùn)練時(shí)間為2 h。

1.2.2豐富組

豐富組[2?3]在特定的場(chǎng)所，利用帶有互聯(lián)網(wǎng)連接的計(jì)算機(jī)、虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)等設(shè)備，完成2 h 的各種豐富活動(dòng)，內(nèi)容如下。

1.2.2.1運(yùn)動(dòng)感覺(jué)刺激

視覺(jué)刺激。利用互聯(lián)網(wǎng)選擇患者感興趣的讀物、影像資料等，進(jìn)行閱讀、觀看。每次10 min，每天1次。

嗅覺(jué)刺激?；颊呗剝善坎煌瑲馕兜南闼?，并嘗試說(shuō)出其氣味名稱，如錯(cuò)誤，則由治療師糾正；每天香水種類不完全相同。每次3 min，每天1次。

觸覺(jué)刺激。黑色棉布袋中裝有不同形狀、大小、質(zhì)地的玩具或物品，患者不能看見(jiàn)布袋中物品，通過(guò)癱瘓側(cè)手觸摸，說(shuō)出物品的名稱及特征，如錯(cuò)誤，則由治療師糾正。每次10 min，每天1次。

運(yùn)動(dòng)刺激。下肢運(yùn)動(dòng)主要通過(guò)虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)和平板跑步機(jī)等共同完成，讓患者完成野外行走、森林中采蘑菇、雪地中滑雪等游戲；上肢運(yùn)動(dòng)利用橡皮泥制作不同物品、用畫筆繪畫等；要求癱瘓側(cè)肢體參與運(yùn)動(dòng)，健側(cè)肢體可以輔助。每次20 min，每天1次。

1.2.2.2認(rèn)知活動(dòng)

要求患者完成明確的任務(wù)，并將多項(xiàng)認(rèn)知功能結(jié)合其中，利用虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)或?qū)嶋H場(chǎng)景，完成以下任務(wù)。每次40 min，每天1次。

①超市購(gòu)物：購(gòu)物前給患者一份清單，規(guī)定時(shí)間內(nèi)收回清單，患者獨(dú)自在超市購(gòu)得所列物品，要求物品數(shù)目、品牌等與清單一致。

②課堂聽課：患者模擬學(xué)生在課堂聽課，要求患者盡可能記住老師所講內(nèi)容，上課過(guò)程中，可根據(jù)患者情況，加入噪聲、飛鳥、他人講話等場(chǎng)景干擾患者，課后治療師根據(jù)授課內(nèi)容提問(wèn)。

③牌類游戲：一副由不同顏色、不同圖形組成的卡片，由治療師按照一定規(guī)律(圖形、顏色或數(shù)量)擺放3 張卡片，要求患者找出其中規(guī)律，擺放出第4 張卡片。

④乘坐地鐵：模擬患者從醫(yī)院回家，要求患者完成規(guī)劃路線、選擇乘車站和下車站、自行進(jìn)出地鐵站等任務(wù)。

1.2.2.3社交活動(dòng)

①在運(yùn)動(dòng)感覺(jué)刺激和認(rèn)知活動(dòng)中，治療師或其他患者，可根據(jù)情況加入訓(xùn)練中，與患者進(jìn)行交流。②進(jìn)行多人的牌類、棋類或乒乓球等文體游戲。③選擇一個(gè)近期社會(huì)熱點(diǎn)話題，多例患者發(fā)表自己的觀點(diǎn)并討論。社交活動(dòng)每次40 min，每天1次。

豐富康復(fù)訓(xùn)練中，患者可以根據(jù)自己想法選擇他們的活動(dòng)，必要時(shí)治療師根據(jù)患者的病情進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整?；顒?dòng)中，患者根據(jù)自己能力自行完成活動(dòng)，治療師和其他患者可參與活動(dòng)，并同患者共同完成活動(dòng)。豐富活動(dòng)每天都在復(fù)雜性和任務(wù)排序方面發(fā)生變化，以便能夠讓患者接觸到更為廣泛的活動(dòng)。所有活動(dòng)難度根據(jù)患者病情進(jìn)行實(shí)時(shí)調(diào)整，最初具有挑戰(zhàn)性，而后隨著患者的功能改善而再次增加難度，如超市購(gòu)物活動(dòng)中，購(gòu)買清單開始只是兩三種不同類物品，隨著患者認(rèn)知功能障礙改善，購(gòu)買物品的種類可以增加，并且可以要求特定品牌等，以增加難度。

1.3 評(píng)價(jià)方法

治療前和治療3個(gè)月時(shí)，分別評(píng)定每組認(rèn)知功能、血清精氨酸水平和機(jī)體氧化損傷程度的指標(biāo)。

1.3.1認(rèn)知功能

MoCA 含8 個(gè)項(xiàng)目，包括視空間和執(zhí)行功能、注意力、命名、記憶力、抽象能力、語(yǔ)言、延遲回憶和定向能力，總分30分，＜26分為異常[7]。

數(shù)字廣度測(cè)試：測(cè)量時(shí)，治療師每次給患者誦讀一組隨機(jī)數(shù)字，長(zhǎng)度3～12位。每一組數(shù)字讀完，要求患者必須即刻按原順序再現(xiàn)?；颊哌B續(xù)兩次不能正確再現(xiàn)，則記錄該數(shù)字長(zhǎng)度為患者的數(shù)字廣度。該測(cè)試可反映被測(cè)試者注意功能和工作記憶功能[7]。

Stroop 色詞測(cè)驗(yàn)：分為3 步，第一步呈現(xiàn)卡片A，由4 種顏色(黃、紅、藍(lán)和綠)字組成，共50 個(gè)，要求盡量快而正確地讀出；第二步呈現(xiàn)卡片B，由4 種不同顏色(紅、黃、藍(lán)和綠)的圓點(diǎn)組成，要求盡量快而正確地讀出顏色的名稱；第三步呈現(xiàn)卡片C，將上述4 種顏色字用4 種不同顏色印刷，要求盡量快而正確地讀出字的顏色的名稱，而不是文字的意義。分析指標(biāo)包括完成每張卡片的耗時(shí)數(shù)、正確閱讀數(shù)、錯(cuò)誤數(shù)等。本文分析指標(biāo)為：完成卡片A 和B(不計(jì)時(shí)、不計(jì)算正確率)后，在45 s內(nèi)，卡片C的正確閱讀數(shù)。該測(cè)試可反映被測(cè)試者執(zhí)行功能情況[8]。

1.3.2血清精氨酸和丙二醛[10]檢測(cè)

所有患者均在治療前1 d、治療3 個(gè)月后的第2天，空腹12 h 后，清晨抽取血液至不含抗凝劑的試管中，室溫下待血清析出后，取血清放置于-80 ℃冰箱保存至測(cè)試時(shí)。

由高效液相色譜儀測(cè)試血清中精氨酸水平[9]和丙二醛水平[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用(xˉ±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)資料的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能

所有患者均完成本實(shí)驗(yàn)，未有脫落或剔除病例。治療前兩組MoCA 評(píng)分、數(shù)字廣度測(cè)試評(píng)分和Stroop色詞測(cè)試評(píng)分均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。治療3 個(gè)月后，兩組各評(píng)分均提高(P＜0.05)，豐富組均優(yōu)于傳統(tǒng)組(P＜0.05)。見(jiàn)表2～表4。

2.2 血清精氨酸水平

治療前，兩組血清精氨酸水平無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。治療3 個(gè)月后，兩組血清精氨酸水平均顯著降低(P＜0.001)，豐富組顯著低于傳統(tǒng)組(P＜0.001)。見(jiàn)表5。

2.3 血清丙二醛水平

治療前，兩組血清丙二醛水平無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。治療3 個(gè)月后，兩組血清丙二醛水平均顯著降低(P＜0.001)，豐富組顯著低于傳統(tǒng)組(P＜0.001)。見(jiàn)表6。

表2 兩組治療前后MoCA評(píng)分比較

表3 兩組治療前后數(shù)字廣度測(cè)試評(píng)分比較

表4 兩組治療前后Stroop色詞測(cè)試評(píng)分比較

表5 兩組治療前后血清精氨酸水平比較(μmol/L)

表6 兩組治療前后血清丙二醛水平比較(μmol/L)

3 討論

豐富環(huán)境對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙的康復(fù)，已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物方面取得不錯(cuò)的效果[4,11]。它不僅提供多感官、運(yùn)動(dòng)刺激，還提供訓(xùn)練學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)，涉及社會(huì)交往、空間探索、自發(fā)性軀體活動(dòng)等多方面功能，極大地提高了人或動(dòng)物從環(huán)境中獲取物理刺激和社會(huì)刺激的可能性[4,11]。因此，豐富環(huán)境在大腦可塑性和行為改善方面發(fā)揮重要作用。

近年來(lái)，包含豐富環(huán)境相關(guān)元素的豐富康復(fù)訓(xùn)練，逐漸被研究者們發(fā)掘，并運(yùn)用到神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床康復(fù)中。一項(xiàng)腦卒中康復(fù)單元的前瞻性非隨機(jī)研究顯示[2]，與未進(jìn)行豐富康復(fù)訓(xùn)練中的對(duì)照組相比，豐富康復(fù)訓(xùn)練干預(yù)組從事認(rèn)知活動(dòng)的時(shí)間增加70%，從事社交活動(dòng)的時(shí)間增加20%。另一項(xiàng)研究中[3]，豐富康復(fù)訓(xùn)練應(yīng)用到腦卒中、帕金森病、多發(fā)性硬化等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者中，訓(xùn)練后這些患者的認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、生活質(zhì)量等方面均有顯著改善。

本研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練和豐富康復(fù)訓(xùn)練均能改善腦卒中患者的認(rèn)知功能，但豐富康復(fù)訓(xùn)練在總體認(rèn)知功能、注意力和工作記憶功能，以及執(zhí)行功能方面的效果優(yōu)于傳統(tǒng)認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練。

豐富康復(fù)訓(xùn)練的作用機(jī)制還不明確，有研究認(rèn)為與促進(jìn)海馬的神經(jīng)再生、增加海馬內(nèi)有髓神經(jīng)纖維長(zhǎng)度等有關(guān)[12?13]。近年來(lái)，有研究顯示，豐富康復(fù)訓(xùn)練的作用機(jī)制可能與改善機(jī)體的氧化應(yīng)激損傷有關(guān)[14?15]。腦損傷(包括缺血性卒中)后產(chǎn)生的氧化應(yīng)激可通過(guò)多種途徑造成腦組織損傷：既可以借助于脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)氧化、核酸氧化等對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成直接損傷；還可介導(dǎo)線粒體、核轉(zhuǎn)錄因子等途徑間接誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[16?17]。神經(jīng)細(xì)胞的存活情況直接影響腦卒中患者康復(fù)訓(xùn)練的效果[16]。丙二醛是反映機(jī)體氧化損傷重要的生物標(biāo)志物，它是氧自由基與細(xì)胞膜不飽和脂肪酸過(guò)氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物之一，能間接反映氧自由基含量和機(jī)體氧化損傷程度[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練與豐富康復(fù)訓(xùn)練均能降低腦卒中患者的血清中丙二醛的水平，豐富康復(fù)訓(xùn)練效果優(yōu)于傳統(tǒng)認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練，提示豐富康復(fù)訓(xùn)練更加有利于改善腦卒中后患者的氧化應(yīng)激損傷。

腦卒中后患者血清精氨酸濃度顯著升高[18]，而高濃度精氨酸可以導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激損傷[19]。血清中的精氨酸可以穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦部，腦卒中后更容易進(jìn)入[19?20]。腦卒中患者血清精氨酸和腦脊液精氨酸之間有著高度的相關(guān)性，血清精氨酸濃度的變化可以間接地反映腦脊液精氨酸濃度的變化[20]。精氨酸是一氧化氮(nitric oxide,NO)的前體，在體內(nèi)，它可在一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase,NOS)作用下生成NO。精氨酸在體內(nèi)也可以由精氨酸酶介導(dǎo)分解，而精氨酸酶會(huì)與NOS爭(zhēng)奪精氨酸[19]。由于精氨酸酶的最大催化活性高于NOS，因此高精氨酸水平會(huì)誘導(dǎo)精氨酸酶的高表達(dá)，進(jìn)而減少合成NO 所需要的精氨酸，導(dǎo)致NOS的分離[19]。非耦合的NOS不再利用電子進(jìn)行精氨酸氧化，而是通過(guò)將電子從磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)轉(zhuǎn)移到分子氧，產(chǎn)生超氧化物[19,21]。超氧化物可以誘導(dǎo)細(xì)胞膜脂質(zhì)發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，導(dǎo)致氧化損傷標(biāo)志物丙二醛升高[19,21]。本研究發(fā)現(xiàn)，如前人研究所述[18]，腦卒中后患者血清精氨酸的確處于較高的水平，傳統(tǒng)認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練與豐富康復(fù)訓(xùn)練均能降低腦卒中患者的血清中精氨酸的水平，豐富康復(fù)訓(xùn)練效果優(yōu)于傳統(tǒng)認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練。

本研究不足之處在于：觀察群體不夠全面，未能對(duì)肢體功能和生活質(zhì)量進(jìn)行綜合評(píng)估和分析。下一步將擴(kuò)大樣本量，對(duì)腦卒中患者的多種功能障礙進(jìn)行綜合分析。

綜上所述，豐富康復(fù)訓(xùn)練可以改善腦卒中患者認(rèn)知功能，作用機(jī)制可能與豐富康復(fù)訓(xùn)練顯著降低腦卒中后升高的血清精氨酸濃度、減少機(jī)體氧化損傷有關(guān)。