張延霞，張延紅，張?jiān)黾t，劉洪霞

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）即患者使用一種或多種藥物后，因其藥物本身或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致不同程度的肝損害癥狀，臨床表現(xiàn)主要可分為急性與慢性兩種［1］。DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)之一，重者可導(dǎo)致急性肝衰竭（acute hepatic failure，ALF）甚至死亡［2］。 老年藥物性肝損害一般指年齡超過65歲的患者，年齡越大發(fā)病率越高，在老年肝病中可達(dá)20%以上［3］。該研究對筆者所在醫(yī)院干部病房近6年來應(yīng)用靜脈滴注喹諾酮類和頭孢類抗生素的高齡患者所發(fā)生藥物性肝損傷的主要因素進(jìn)行回顧性分析，以期引起人們重視靜脈應(yīng)用喹諾酮類和頭孢類抗生素的高齡患者治療前及治療中的評(píng)估，減少DILI的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年12月—2018年12月筆者所在醫(yī)院干部病房所有住院應(yīng)用喹諾酮類和頭孢類抗生素的高齡患者病歷資料，排除合并有嚴(yán)重心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病的患者，治療前肝功能正常，共有794例符合入組標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法記錄794例患者一般資料、現(xiàn)病史、既往病史、個(gè)人病史、用藥過程、臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果等。其中，男683例，女111例；年齡≥80歲（80～98 歲），平均（86.3±7.2）歲；有肺部感染 541 例，泌尿系感染192例，蜂窩織炎61例；精神良好461例，精神不振369例；應(yīng)用喹諾酮類藥物治療367例，頭孢類藥427例；合并營養(yǎng)不良292例，無營養(yǎng)不良502例；認(rèn)知障礙328例，無認(rèn)知障礙466例。將患者分為藥物性肝損傷組（43例）和肝功能正常組 （751例），對其進(jìn)行單因素分析和多因素條件Logistic回歸分析。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)肺部感染、泌尿系感染、蜂窩織炎的診斷參照相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)?？股厮翫ILI診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：（1）有應(yīng)用抗生素藥物史；（2）治療前肝功能包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBIL）正常；（3）有肝損害的癥狀及體征；（4）血清學(xué)檢查顯示肝功能異常；（5）除外其他原因的所致的肝損害。營養(yǎng)不良診斷標(biāo)準(zhǔn)：治療前BMI<18.5 kg/m2，白蛋白<35 g/L［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，單因素分析各個(gè)因素與肝功能損傷之間的關(guān)系，再將有意義的指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析，以比值比（AOR）和 95%置信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)指標(biāo)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，患者的年齡、性別、精神和基礎(chǔ)疾病對喹諾酮類和頭孢類抗生素治療后引起的DILI無影響，而乙肝病毒攜帶、認(rèn)知障礙、喹諾酮類抗生素及營養(yǎng)不良與抗生素治療后引起的DILI密切相關(guān)（P<0.05）。 見表1。

將單因素分析結(jié)果中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，輸出結(jié)果顯示乙肝病毒攜帶、喹諾酮類抗生素及營養(yǎng)不良均為抗生素致DILI的危險(xiǎn)因素，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表1 影響肝功能的單因素分析

表2 影響肝功能的Logistic回歸分析表

3 討 論

老年人被認(rèn)為是DILI高發(fā)群體，因此隨著我國老年化上升趨勢［5］，DILI的發(fā)病率也逐漸升高。其原因分析為［6］，隨著齡增加，患者肝臟體積與血流量降低，肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450活性下降，影響機(jī)體對藥物代謝的功能［7］，導(dǎo)致了老年人 DILI的易感性增加。年齡對藥物的藥代動(dòng)力學(xué)影響較大，血流量的減少導(dǎo)致藥物從微血管向肝細(xì)胞的彌散能力下降「8］，此外，老年人多患有多種慢性疾病，需長期服用多種藥物治療，因而老年藥物性肝損害較為常見。隨著我國老齡化的到來，老年人感染性疾病特別是肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)病率增高，在應(yīng)用抗生素治療后所發(fā)生的DILI病例亦明顯增多。該文通過對應(yīng)用喹諾酮類和頭孢類抗生素所致DILI的常見因素進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)乙肝病毒攜帶、喹諾酮類藥物及營養(yǎng)不良是影響抗生素所致DILI的主要因素。

乙型肝炎在我國是常見病和多發(fā)病，乙肝病毒攜帶者有不同程度的細(xì)胞免疫功能下降，應(yīng)用抗生素后更容易發(fā)生肝功能損害，這是因?yàn)?0%以上的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞來源于肝臟，對于清除炎性因子、細(xì)菌和內(nèi)毒素非常重要，乙肝病毒攜帶者肝臟清除能力下降［9］，在接受抗生素治療后，抗生素在肝內(nèi)的分布和清除能力下降，容易發(fā)生DILI。研究表明，HBV感染者應(yīng)用抗生素治療，DILI發(fā)生率顯著高于非HBV感染者，且發(fā)生中重度肝損傷的比例顯著高于非HBV感染者［10］，該研究結(jié)果亦顯示乙肝病毒攜帶是影響喹諾酮類、頭孢類抗生素所致DILI的主要因素，與以上相同。因此，對于HBV感染患者，應(yīng)盡量避免使用喹諾酮類抗生素，并且在治療中要注意監(jiān)測肝功能、腎功能、尿常規(guī)等。

國內(nèi)外資料顯示［11，12］，左氧氟沙星常見的不良反應(yīng)為皮疹、消化道癥狀等，根據(jù)監(jiān)測 ADR上報(bào)的有關(guān)左氧氟沙星所致的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，左氧氟沙星的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。與該研究結(jié)果相符，即喹諾酮類抗生素是發(fā)生DILI的危險(xiǎn)因素之一，發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，可能是通過藥物及其代謝產(chǎn)物直接干擾肝細(xì)胞脫氫酶，抑制脫氫作用而產(chǎn)生自由基，最重要的是細(xì)胞色素cYP450酶活性下降，影響了肝細(xì)胞的正常代謝，造成細(xì)胞毒性導(dǎo)致肝細(xì)胞的直接損害［13，14］；另外考慮與藥物過敏有關(guān)。 因此，老年患者靜脈滴注喹諾酮類頭孢類抗生素所致DILI主要考慮與老年患者患有多種基礎(chǔ)疾病，應(yīng)用了通過P450進(jìn)行代謝的藥物，其代謝產(chǎn)物容易具有細(xì)胞毒性，肝細(xì)胞膜的完整性和細(xì)胞膜上的Ca2+-ATP酶被破壞，造成肝細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境中Ca2+濃度失調(diào)，破壞了細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、凋亡進(jìn)而細(xì)胞死亡。因此高齡患者在應(yīng)用喹諾酮類抗生素時(shí)應(yīng)給予高度重視，避免發(fā)生嚴(yán)重的肝臟損害引發(fā)重癥并發(fā)癥及其他臟器功能障礙。

高齡患者食欲缺乏，蛋白質(zhì)攝入減少，其消化吸收能力亦減退，且基礎(chǔ)疾病容易導(dǎo)致蛋白質(zhì)消耗明顯增加，因而發(fā)生營養(yǎng)不良白蛋白降低。研究表明，高齡患者合并蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良能明顯升高藥物性肝損害的發(fā)生率［15］，與該研究結(jié)果一致。其發(fā)生機(jī)制可能是：（1）白蛋白降低引起線粒體損傷，造成肝細(xì)胞水腫變性、肝細(xì)胞核膜及核仁外周染色體物質(zhì)發(fā)生改變，引起核解體、細(xì)胞凋亡而發(fā)生肝損傷；（2）因白蛋白減少，機(jī)體通過代償大量消耗脂肪提供所需能量，而其中大部分代謝都要通過肝臟，因而加重肝臟負(fù)擔(dān)［16］。

總之，在靜脈應(yīng)用喹諾酮類抗生素前，應(yīng)該詳細(xì)了解患者的既往史，分析各種可能DILI的原因，提前干預(yù)，在治療過程中及時(shí)監(jiān)測，盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)處理，減少藥物性肝損傷的發(fā)生。由于該研究患者來源及抗生素使用品種限制，未能進(jìn)行多種類別抗生素的應(yīng)用分析，僅對應(yīng)用喹諾酮類和頭孢類抗生素的高齡患者進(jìn)行了總結(jié)，研究結(jié)果對老年患者臨床應(yīng)用抗生素具有重要的參考價(jià)值。