王萌萌 韓維舉

自身免疫性內(nèi)耳病(autoimmune inner ear disease，AIED)是指由免疫介導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)耳損傷而導(dǎo)致聽力下降的一組疾病，臨床多表現(xiàn)為雙耳感音神經(jīng)性聾，可伴有耳鳴及前庭癥狀，可以是器官特異性的原發(fā)性內(nèi)耳損傷，也可以繼發(fā)于某些自身免疫性疾病，如:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肉芽腫性血管炎、Cogan綜合征等。為探討自身免疫性內(nèi)耳病的臨床表現(xiàn)及聽力特點，現(xiàn)將最近診治的3例自身免疫性內(nèi)耳病患者的臨床資料分析報告如下。

1 臨床資料

病例1，女性，43歲，因“多關(guān)節(jié)腫痛15年，聽力下降2月”入院?；颊哧P(guān)節(jié)疼痛主要累及雙側(cè)顳頜關(guān)節(jié)、雙手近指、掌指等小關(guān)節(jié)，2月前出現(xiàn)雙耳聽力下降，逐漸加重，伴高調(diào)耳鳴、頭暈，體位改變時明顯，無耳痛、耳流膿史。檢查雙側(cè)外耳道通暢，耳內(nèi)鏡下見雙側(cè)鼓膜完整、標(biāo)志正常，雙側(cè)乳突區(qū)無紅腫及壓痛；雙手尺偏，部分關(guān)節(jié)呈“天鵝頸”樣畸形，雙手關(guān)節(jié)腫脹壓痛，雙側(cè)顳頜關(guān)節(jié)壓痛，張口受限。查血類風(fēng)濕因子>300 U/ml(正常值<18 U/ml)，抗核抗體1∶320，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體286.1 U/ml(正常值<17 U/ml)，抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)陰性，超敏C反應(yīng)蛋白88.15 mg/L(正常值0～5 mg/L)，血沉103 mm/h(正常值0～20 mm/h)。聽力檢查：雙側(cè)鼓室導(dǎo)抗圖A型；純音聽閾右耳氣導(dǎo)平均值(500、1 000、2 000 Hz)30 dB HL，骨導(dǎo)(500、1 000、2 000 Hz)28 dB HL，左耳氣導(dǎo)(500、1 000、2 000 Hz)43 dB HL，骨導(dǎo)(500、1 000、2 000 Hz)40 dB HL，表現(xiàn)為雙耳感音神經(jīng)性聾，呈對稱性，以高頻聽力下降為主(圖1)。顳骨CT未見明顯異常。根據(jù)2009年ACR/EULAR類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，患者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷明確，患者28處關(guān)節(jié)疾病活動度評估(disease activity score28，DAS28)評分7.97分，提示病情高活動度。

治療方法：給予地塞米松5 mg靜脈滴注，每天一次，并予以樂松抗炎止痛，來氟米特20 mg口服，每日一次，改善病情；3天后激素減量，改用醋酸潑尼松30 mg口服，每天一次，出院后門診隨診，第一周至第四周每周激素減量5 mg，此后每2周減量2.5 mg，至第12周停藥。

療效觀察：停藥后患者關(guān)節(jié)腫痛明顯減輕，晨僵時間減短至每天30分鐘左右，復(fù)查超敏C反應(yīng)蛋白2.86 mg/L，血沉28 mm/h；患者耳鳴發(fā)作頻率減低，頭暈癥狀基本改善；12周復(fù)查純音聽閾：右耳氣導(dǎo)平均聽閾23 dB HL，骨導(dǎo)平均聽閾22 dB HL，左耳氣導(dǎo)平均聽閾33 dB HL，骨導(dǎo)平均聽閾32 dB HL；可見雙耳聽力較入院時好轉(zhuǎn)，尤其高頻聽力恢復(fù)顯著，雙耳高頻聽閾值降低約20 dB(圖1)。

圖1 病例1治療前后雙耳聽閾曲線(黑色為治療前,灰色為治療后)

病例2，男性，58歲，因“右側(cè)耳廓紅腫1年，雙耳聽力下降4個月”入院?；颊哂谌朐呵?年開始出現(xiàn)右側(cè)耳廓紅腫、疼痛，曾就診于耳鼻喉科考慮診斷為“耳廓感染”，給予抗生素抗感染治療，可見好轉(zhuǎn)，但反復(fù)發(fā)作；后經(jīng)風(fēng)濕免疫科診斷為“復(fù)發(fā)性多軟骨炎”，建議激素治療，患者拒絕。入院前4個月患者右側(cè)耳廓紅腫再發(fā)，并出現(xiàn)雙耳聽力下降。檢查見右側(cè)耳廓紅腫，軟骨部分塌陷，外耳道及鼓膜無異常。查血抗核抗體陰性，ANCA陰性，超敏C反應(yīng)蛋白7.10 mg/L，血沉28 mm/h。聽力檢查：雙側(cè)鼓室導(dǎo)抗圖為A型；純音聽閾：右耳氣導(dǎo)(500、1 000、2 000 Hz)平均聽閾42 dB HL，骨導(dǎo)(500、1 000、2 000 Hz)42 dB HL，左耳氣導(dǎo)(500、1 000、2 000 Hz)38 dB HL，左耳骨導(dǎo)(500、1 000、2 000 Hz)38 dB HL，雙耳呈感音神經(jīng)性聾，右耳聽閾圖呈“緩降型”，左耳高頻聽力損失重，4、8 kHz聽力完全喪失(圖2)。行顱底核磁共振檢查可見雙側(cè)外耳道通暢，中耳鼓室、鼓竇及乳突氣房內(nèi)未見異常信號影，雙側(cè)聽骨鏈完整，面神經(jīng)管結(jié)構(gòu)完整，雙側(cè)內(nèi)耳半規(guī)管及耳蝸未見異常改變。診斷為“復(fù)發(fā)性多軟骨炎伴自身免疫性內(nèi)耳病”。

治療方法：給予甲強龍40 mg，靜脈滴注，每日一次，聯(lián)合硫唑嘌呤0.1 g口服，每日一次，一周后激素減量，改用強的松40 mg口服，每日一次。患者規(guī)律門診隨診，每周激素減量5 mg，6周后激素逐漸減量至強的松10 mg，每日一次。維持至9周未再減量，患者病情平穩(wěn)無復(fù)發(fā)跡象，故從第10周開始每周激素減量2.5 mg，直至停藥，激素總療程14周。

療效觀察：治療后患者耳廓完全恢復(fù)正常，復(fù)查純音聽閾：右耳氣導(dǎo)平均聽閾32 dB HL，骨導(dǎo)平均聽閾28 dB HL；左耳氣導(dǎo)平均聽閾38 dB HL，骨導(dǎo)平均聽閾37 dB HL，可見右耳聽力有所好轉(zhuǎn)，而左耳聽力無改善(圖2)。

圖2 病例2治療前后雙耳純音聽閾曲線(黑色為治療前,灰色為治療后)

病例3，女性，43歲，因“雙側(cè)頜下腺腫大半年，加重伴聽力下降1月”入院。檢查見雙側(cè)頜下腺腫大，左側(cè)約3 cm×4 cm，右側(cè)約2 cm×3 cm，無觸痛，質(zhì)硬，與周圍組織無黏連。雙側(cè)外耳道通暢，耳內(nèi)鏡下見雙側(cè)鼓膜標(biāo)志正常，乳突區(qū)無壓痛，雙側(cè)鼻腔通暢，鼻中隔居中。查血抗核抗體1∶100，類風(fēng)濕因子陰性，ANCA陰性，IgG4 32 300 mg/L，聽力檢查：雙側(cè)鼓室導(dǎo)抗圖為A型；純音聽閾右耳氣導(dǎo)(500、1 000、2 000 Hz)平均聽閾48 dB HL，骨導(dǎo)(500、1 000、2 000 Hz)平均聽閾48 dB HL；左耳氣導(dǎo)(500、1 000、2 000 Hz)平均聽閾57 dB HL，骨導(dǎo)平均聽閾(500、1 000、2 000 Hz)平均聽閾57 dB HL，雙耳對稱性感音神經(jīng)性聾，高頻聽力損失較重(圖3)。PET-CT提示雙側(cè)頜下腺、腮腺、淚腺增大，代謝彌漫增高，考慮免疫相關(guān)疾病可能性大；雙側(cè)乳突氣房通暢，無軟組織影。診斷為“IgG4相關(guān)疾病”。

治療方法：給予甲強龍40 mg，靜脈滴注，每天一次，聯(lián)合口服雷公藤20 mg，tid，治療5天后激素減量，改為甲潑尼龍片40 mg口服，每天一次，此后每周激素減量1片，減量至6片/天時，每周激素減量半片直至1片/天維持治療，考慮到疾病易復(fù)發(fā)，故患者目前已隨訪9個月，仍以甲潑尼龍1片/天維持治療。

療效觀察：出院后4周隨訪，患者頜下腺明顯縮小，復(fù)查IgG4 2 800 mg/L，純音聽閾與治療前比較無明顯改善(圖3)。出院后16周隨訪頜下腺大小基本正常，復(fù)查IgG4 1 560 mg/L，純音測聽右耳氣導(dǎo)平均聽閾27 dB HL，骨導(dǎo)平均聽閾27 dB HL，左耳氣導(dǎo)平均聽閾30 dB HL，骨導(dǎo)平均聽閾30 dB HL(圖3)，可見較治療前聽力明顯提高，且低、中、高頻聽力均有提高。

圖3 病例3治療前后雙耳純音聽閾曲線(黑色為治療前,灰色為治療后4周隨訪,黑色加粗為治療后16周隨訪)

2 討論

AIED是指內(nèi)耳細胞由于免疫功能紊亂，產(chǎn)生自身抗體從而引起自身免疫反應(yīng)而導(dǎo)致的感音神經(jīng)性聾。臨床表現(xiàn)為進行性波動性聽力下降，約25%～50%患者伴有耳鳴[2]，50%患者伴有前庭癥狀[3]；可以單發(fā)于內(nèi)耳，也可以繼發(fā)于某些自身免疫性疾病。文中報告的3例患者均繼發(fā)于自身免疫性疾病，病例1患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎多年，聽力漸進性下降2月，伴耳鳴及前庭癥狀，純音聽閾顯示雙耳對稱性感音神經(jīng)性聽力損失，高頻聽力損失較低頻重。病例2為“復(fù)發(fā)性多軟骨炎”1年，雙耳聽力損失不對稱，右耳好于左耳，右耳聽閾曲線呈“緩降型”，而左耳高頻聽力完全喪失。病例3患有“IG4相關(guān)疾病”，雙耳聽力下降呈對稱性，各頻率聽力均下降，高頻更重。顧瑞等[4]曾分析了確診為AIED的130耳患者的聽力學(xué)特點，發(fā)現(xiàn)聽閾圖呈低頻聽力減退型55耳，平坦型26耳，鐘型17耳，高頻聽力減退型32耳。可見AIED患者各頻率聽力都可能受損，且損失程度不一，并沒有頻率傾向性。

AIED的發(fā)病機制尚不明確，目前有以下學(xué)說：①旁觀者效應(yīng)：在內(nèi)耳組織受到損傷后引起白介素-1(interleukin，IL-1)、腫瘤壞死因子(tumornecrosis factor，TNF)等細胞因子釋放，這些細胞因子引起繼發(fā)免疫反應(yīng)；②交叉免疫反應(yīng)：內(nèi)耳的細胞表面抗原與某些細菌、病毒有共同或類似的抗原決定簇，導(dǎo)致針對這些病原的抗體或致敏淋巴細胞攻擊內(nèi)耳細胞；③免疫不耐受：在內(nèi)耳組織受到損傷時，原本不被機體所識別的隱蔽抗原重新被識別而激活免疫反應(yīng)；④遺傳因素：某些基因的表達激活內(nèi)耳的自身免疫反應(yīng)[5]，內(nèi)淋巴囊是內(nèi)耳免疫的活動中心[6]。AIED患者血清中可以檢測到特異性和非特異性的自身抗體，特異性抗體包括：Collagen type II、Collagen type IX、Cochlin、DEP-1/CD 148、Raf-1、β-tectorin、β-actin、Connexin 26、KHRI-3、P0 蛋白、熱休克蛋白70(heat shock proteins，HSP70)等，非特異性抗體包括：抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、類風(fēng)濕因子、抗磷脂抗體、抗甲狀腺抗體等。文中3例患者中病例1和病例3檢測出陽性自身抗體，而病例2尚無陽性發(fā)現(xiàn)，但并不意味著病例2無自身抗體；目前已證實復(fù)發(fā)性多軟骨炎患者血清中有特異性的抗軟骨抗體及抗II型膠原抗體存在[7]，由于臨床篩查的局限性，并不是所有抗體都可以做到大規(guī)模檢測，使得一些有意義的抗體被忽略，這也正是日后需要完善的。關(guān)于AIED自身特異性抗體目前研究最廣泛的是熱休克蛋白70抗體，Matsuoka等[8]發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白70對AIED診斷的敏感性達到54.5%，特異性達到42.9%。熱休克蛋白70是一種保護性蛋白，當(dāng)耳蝸組織受到損傷時，機體通過應(yīng)激反應(yīng)使HSP70增加，從而起到保護耳蝸的作用；但是當(dāng)外源性致病微生物攜帶的HSP70進入內(nèi)耳后，激發(fā)人體產(chǎn)生針對外源HSP70的抗體，而此時內(nèi)耳的自我保護機制使得內(nèi)源性HSP70產(chǎn)生增加，而外源和內(nèi)源HSP70有共同的抗原表位，故引起交叉免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生自身損傷，引起自身免疫性內(nèi)耳疾病[9]。另外，張治華等[10]通過對40例AIED患者周圍血清P0蛋白抗體水平檢測，發(fā)現(xiàn)其周圍血清P0蛋白抗體水平明顯高于對照組。

自身免疫性內(nèi)耳病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故診斷較困難。目前診斷主要參考1994年全國自身免疫性內(nèi)耳病研討會上制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：①快速進展性、波動性、雙側(cè)或單側(cè)的感音神經(jīng)性聾；②可伴眩暈、耳鳴；③病程數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年，但不包括突發(fā)性聾；④血清免疫學(xué)檢查有改變；⑤伴有其他免疫系統(tǒng)疾病，如：關(guān)節(jié)炎、血管炎、橋本甲狀腺炎、腎小球腎炎等；⑥除外噪聲性聾、突發(fā)性聾、藥物中毒性聾、外傷致聾、遺傳性聾、老年性聾；⑦試驗治療有效。文中3例患者即依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)確診為自身免疫性內(nèi)耳病。

關(guān)于AIED的治療，激素是目前首選藥物，但是只有70%患者對激素治療敏感[12]，而且隨著治療的延誤，有效性降低，長時程應(yīng)用激素副作用明顯。本文報告的3例AIED患者均給予了激素治療，且根據(jù)患者的全身疾病選用的激素起始劑量不同，病例1在應(yīng)用激素3個月時復(fù)查，聽力較治療前改善，尤其是高頻聽力提升顯著；病例2激素總療程達14周，右耳低頻改善較明顯，而聽力損失嚴(yán)重的左耳基本無改善；病例3在應(yīng)用激素1個月時復(fù)查聽力稍有好轉(zhuǎn)，但大多數(shù)頻率聽力提高不超過10 dB，所以此時的聽力提高并不能認定為有效，而患者治療16周時各頻率聽力均明顯提高。值得注意的是，單靠激素控制病情有效，但在激素減量的過程中可能造成病情的反復(fù)，此時應(yīng)給予患者免疫抑制劑治療，目前常用的有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、雷公藤等，因免疫抑制劑的副作用較大，尤其是對骨髓的抑制以及肝腎毒性，具體的選擇還要根據(jù)患者整體病情；文中3例患者均根據(jù)全身情況分別給予了來氟米特、硫唑嘌呤、雷公藤治療，在激素減量的過程中，很好的控制了病情，均無病情反復(fù)的跡象。此外，生物制劑的應(yīng)用也逐漸被推廣，如：英夫利西單抗、白介素-6(interleukin-6，IL-6)受體單抗、CD20單抗、利妥昔單抗等，可以全身用藥，也可以鼓室注射[13]。

總之，免疫性疾病是一種可以累及全身的疾病，自身免疫性內(nèi)耳病多表現(xiàn)為感音神經(jīng)性聽力下降，可累及雙耳，患者可伴有全身免疫性疾病，血清中存在非特異性自身抗體及抗內(nèi)耳組織特異性抗體；激素及免疫抑制劑治療有效，病程短、聽力損失輕的患者聽力恢復(fù)較好。