李朝燕，趙愛(ài)光＊＊，徐 燕，朱曉虹，曹妮達(dá)，趙 剛，郭偉劍，劉麗坤

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 上海200120；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 上海 200032；4.山西省中醫(yī)院 太原 030012）

胃癌是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其死亡率在世界范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)死亡中位居第三，2012 年有近一百萬(wàn)的胃癌新發(fā)病例（951000 例，占全部新發(fā)病例總數(shù)的6.8% ）[1]。目前，手術(shù)切除是根治胃癌的主要手段，但約40%-60% 的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。對(duì)于晚期胃癌，目前臨床上采用化療、靶向治療、介入、中醫(yī)藥等多學(xué)科多手段綜合干預(yù)的治療方法[3,4]，姑息化療是最主要的治療方式，鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物的化療方案是NCCN指南推薦的一線治療方案。中醫(yī)藥在治療晚期胃癌方面具有一定優(yōu)勢(shì)，我國(guó)胃癌診療規(guī)范也已將中醫(yī)藥治療手段納入胃癌的綜合治療中。本研究通過(guò)同期對(duì)照臨床研究，以生存期為主要療效指標(biāo)，觀察一線應(yīng)用奧鉑及氟尿嘧啶類藥物化療方案的晚期胃癌患者接受和未接受健脾中藥治療對(duì)生存期的影響，評(píng)價(jià)中醫(yī)藥在晚期胃癌治療中的療效。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例來(lái)源

收集2001年5月18日-2018年5月21日期間在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院普外科、上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療科、山西省中醫(yī)院腫瘤科等合作單位就診，按衛(wèi)生部《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》的診斷，依據(jù)胃鏡或手術(shù)病理學(xué)分型診斷明確的晚期胃癌初治患者。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①胃鏡或手術(shù)病理組織學(xué)診斷為胃或胃食管結(jié)合部腺癌，未行根治性手術(shù)或術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移者；②病程在確診3個(gè)月內(nèi)；③一線治療選用奧鉑聯(lián)合5-FU/卡培他濱/替吉奧等氟尿嘧啶類藥物組成的化療方案；④預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；⑤血象、心、肝、腎功能正常；⑥患者知情同意并配合長(zhǎng)期隨訪。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)。

①其它胃癌組織學(xué)類型；②二重癌；③合并有心肌梗塞、腦梗塞、嚴(yán)重肝腎功能不全等可能影響治療及預(yù)后的急慢性疾病。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療方法

采用非隨機(jī)同期對(duì)照研究，所有入組的晚期胃癌初治患者行奧鉑+5-FU/卡培他濱/替吉奧的化療方案，依據(jù)患者自愿的原則，中藥組在此基礎(chǔ)上給予健脾中藥治療，由太子參12 g，炒白術(shù)12 g，茯苓30 g，青陳皮各4.5 g等健脾理氣藥配合紅藤30 g，菝葜30 g，藤梨根30 g，生牡蠣30 g，夏枯草9 g 等組成，1-2 周辨證1 次，在該方基礎(chǔ)上加減。每日服1 劑，分2-4 次服。同時(shí)記錄針對(duì)腫瘤病因治療的其它治療，如手術(shù)、放療、靶向藥物治療、免疫治療等。

1.2.2 評(píng)價(jià)方法

總生存期（OS）及1、2、3、5年生存率。生存期定義為從胃鏡/手術(shù)等取得病理學(xué)診斷日或根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者的首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移日至死亡時(shí)間的范圍。

1.2.3 資料隨訪

各中心按納入排除標(biāo)準(zhǔn)收集門診或住院病例，采用門診/病房隨訪或電話隨訪等方式，以出現(xiàn)終點(diǎn)事件的時(shí)間或2018年9月30日為觀察截止日期，失訪的病例以最后一次接觸時(shí)間為觀察截止日期。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將收集的病例資料信息錄入CRF 表，整理成一覽表導(dǎo)入Excel 表格后對(duì)相關(guān)信息進(jìn)行編碼賦值。使用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析，Kaplan-Meier 法估算中位OS，各因素組間生存分布差異采用Log-rank 進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)分析的顯著性水準(zhǔn)為α=0.05。

表1 病例資料描述

2 結(jié)果

2.1 病例資料的一般描述

依據(jù)上述納、排標(biāo)準(zhǔn)共收集2001 年5 月18 日-2018 年5 月21 日期間診治的晚期胃癌患者205 例，中位入組時(shí)間為2013 年5 月26 日，隨訪時(shí)間為3.39-131.57 個(gè)月之間，全組中出現(xiàn)終點(diǎn)事件162 例（79.02% ），失訪20 例（9.76% ），死于其他疾病2 例（0.98% ）。男性144例，女性61例，男女比例為2.36∶1，發(fā)病年齡在19-83 歲之間。在氟尿嘧啶類藥物應(yīng)用中，101 例患者使用靜脈5-FU 化療，69 例口服希羅達(dá)化療，35例口服替吉奧化療?；熤芷谠?-19周期之間，中位化療周期為4周期。中藥組87例，男性61例，女性26 例，年齡在19-83 歲之間，平均年齡為61.22±12.45 歲，中位化療周期為6 周期，出現(xiàn)終點(diǎn)事件63 例（72.41% ），失訪10例（11.49% ）；非中藥組118例，男性共83例，女性共35例，年齡在20-78歲之間，平均年齡為58.26±12.32 歲，中位化療周期為4 周期，出現(xiàn)終點(diǎn)事件99 例（83.90% ），失訪10 例（8.47% ），死于其他疾病2例（1.70% ）。具體臨床特征見(jiàn)表1。

2.2 生存分析

單因素分析結(jié)果顯示：健脾中藥（P=0.001），化療（P=0.024）是影響晚期胃癌病例生存期的因素。而性別（P= 0.993），原發(fā)部位（P= 0.776），病理類型（P=0.754），腹膜轉(zhuǎn)移（P= 0.277），靶向治療（P =0.636），放療（P=0.916）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不是影響晚期胃癌病例生存期的因素。

表2 晚期胃癌病例Cox多因素分析

圖1 非靶向治療亞組患者預(yù)后的生存曲線（Kaplan-Meier法）

將性別、發(fā)病年齡、原發(fā)部位、病理類型、腹膜轉(zhuǎn)移、化療周期、靶向治療、放療、健脾中藥9個(gè)因素納入Cox 多因素回歸模型，enter 法進(jìn)行變量篩選。結(jié)果顯示，性別（P=0.002），化療周期（P=0.000），靶向治療（P=0.043），健脾中藥（P=0.003）為影響晚期胃癌病例生存期的獨(dú)立因素。而發(fā)病年齡（P=0.297)，原發(fā)部位（P=0.561），病理類型（P=0.326），腹膜轉(zhuǎn)移（P=0.178），放療（P=0.791）則不是獨(dú)立因素（表2）。

2.3 亞組生存分析

205 例晚期胃癌中，性別（P= 0.546，卡方檢驗(yàn)），化療周期（P=0.067，卡方檢驗(yàn)）構(gòu)成比比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，靶向治療（P= 0.010，卡方檢驗(yàn)）組間比較不均衡，因此以是否行靶向治療分組，行靶向治療者22例，未行靶向治療者183 例。因行靶向治療病例較少，因此直接分析非靶向治療亞組的生存情況。

非靶向治療亞組患者183例，中藥組72例，非中藥組111例，Cox多因素回歸分析顯示：性別（P=0.003），化療周期（P=0.000），健脾中藥（P=0.001）為影響晚期胃癌病例生存期的獨(dú)立因素（表3）。性別（P=0.387，卡方檢驗(yàn)），化療周期（P=0.079，卡方檢驗(yàn)）構(gòu)成比比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此直接比較生存期。

中藥組的中位生存期為21.271 個(gè)月，對(duì)照組為10.849 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.001，Log-rank檢驗(yàn)），服用中藥的相對(duì)危險(xiǎn)度0.549（95% CI：0.384-0.782）。中藥組的1、2、3、5 年生存率為76% 、40% 、27% 、22% ，非中藥組的1、2、3、5 年生存率為46% 、22% 、13% 、7% （圖1）。

2.4 不良反應(yīng)

所有患者均定期行血象、肝腎功能等檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)與中藥治療相關(guān)的不良事件。

表3 非靶向治療亞組Cox多因素分析

3 討論

在我國(guó)，中醫(yī)藥是胃癌防治的重要手段之一?！夺t(yī)宗必讀》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！蔽赴┦且云⑻摓楸荆嬉?jiàn)熱毒、濕阻、痰凝、氣滯、血瘀等證為標(biāo)的本虛標(biāo)實(shí)之病，胃癌發(fā)病主要關(guān)系內(nèi)外兩個(gè)環(huán)節(jié)，脾胃虛弱，脾虛可致痰濕內(nèi)生，肝氣郁結(jié)，氣機(jī)阻滯，血行不暢，而終致氣滯、痰凝、血瘀三者雜合為患，加之飲食不節(jié)，嗜好辛辣煙酒，情志失調(diào)，感受外邪等，日久瘀毒阻于胃府而成積聚[5]。

當(dāng)代著名中醫(yī)腫瘤專家邱佳信教授認(rèn)為脾虛在胃癌中普遍存在，且貫穿胃癌發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過(guò)程，晚期胃癌“有瘤應(yīng)從健脾著手”，并擬定以健脾理氣法為主，結(jié)合軟堅(jiān)化痰、清熱解毒的中藥復(fù)方[6]。所在課題組開(kāi)展的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，健脾復(fù)方胃腸安具有明確的抗致突變作用[7]，可抑制胃癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及遷移能力[8,9]，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生存微環(huán)境[10]，通過(guò)下調(diào)PTBP3、Stat3、Bcl-2等基因表達(dá)控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[11,12]。臨床研究已證實(shí)健脾中藥在控制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存時(shí)間和減輕化療毒副反應(yīng)等方面療效顯著[13-15]。本研究Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)初治晚期胃癌預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行多因素分析，其中特別考察了中醫(yī)藥在其綜合因素中的作用，結(jié)果顯示健脾中藥是影響晚期胃癌生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。在非靶向治療亞組中，中藥組的中位生存期較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)（21.271 個(gè)月vs 10.849 個(gè)月，HR：0.549，95% CI：0.384-0.782，P=0.001），并顯示出良好的安全性和耐受性，客觀論證了脾虛為晚期胃癌的主要病因病機(jī)之一，治療上以健脾為主的辨證理論的正確性和臨床有效性。

我國(guó)胃癌發(fā)病率高[16]，由于尚未開(kāi)展早期篩查工作，超過(guò)一半的胃癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已至晚期或根治性切除后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)晚期胃癌來(lái)說(shuō)，化療等內(nèi)科手段是延長(zhǎng)生存期，改善預(yù)后的主要治療手段。晚期胃癌一線化療方案通常推薦氟尿嘧啶類和鉑類藥物的聯(lián)合方案，奧沙利鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥物，具有快速與DNA結(jié)合，且結(jié)合十分牢固的特點(diǎn)，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療，可增強(qiáng)抗腫瘤能力[17]。替吉奧和希羅達(dá)為氟尿嘧啶類藥物的衍生物，具有口服吸收好、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，聯(lián)用應(yīng)用可充分發(fā)揮抗腫瘤作用[18]。本研究多因素分析顯示化療周期也是影響晚期胃癌生存期的獨(dú)立相關(guān)因子，顯示出生存期上的優(yōu)勢(shì)。晚期胃癌預(yù)后極差，即使接受化療，中位生存期很少超過(guò)12 個(gè)月，5 年生存率低于10%[19]。本研究結(jié)果基本與臨床現(xiàn)狀相符，非中藥組的中位生存期為10.849個(gè)月，5年生存率為7% 。

隨著腫瘤分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，靶向治療已成為胃癌的新治療手段之一，ToGA試驗(yàn)是胃癌靶向治療的里程碑，2014 年阿帕替尼的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，阿帕替尼組的中位生存期與安慰劑組相比顯著延長(zhǎng)（195 d vs 140 d，P<0.016）[20],雷莫蘆單抗也顯示出了喜人的抗腫瘤效果[21]。靶向藥物在胃癌治療中的價(jià)值已被肯定，不僅臨床效果突出，而且安全性較高，具有可行性，本研究也顯示靶向藥物治療是影響晚期胃癌生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，但因?yàn)榘邢蛩幬镏委熁颊咻^少，未行進(jìn)一步分析，在以后的研究中可以針對(duì)行靶向藥物治療的患者行進(jìn)一步研究。

延長(zhǎng)患者生存期是腫瘤治療的最佳終點(diǎn)目標(biāo)，本研究采用非隨機(jī)同期對(duì)照研究，以Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后分析，顯示健脾中藥是影響晚期胃癌生存期的獨(dú)立因素，奧鉑及患者氟尿嘧啶類藥物的聯(lián)合方案化療使晚期及轉(zhuǎn)移性胃癌的生存獲益，然而如何在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)以適當(dāng)?shù)姆绞綉?yīng)用健脾中藥治療，并且堅(jiān)持多久以獲得最佳療效需要探索，可設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步觀察及驗(yàn)證。