孫昊，周洋，章翊，吳玉仙，金志軍

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的腫瘤，且發(fā)現(xiàn)時(shí)多為Ⅲ期或Ⅳ期腫瘤，組織學(xué)分化程度中等或較差，預(yù)后也較差[1-2]。腦部是上皮性卵巢癌少見的轉(zhuǎn)移部位，但隨著以鉑類為基礎(chǔ)化療藥物的使用，患者生存期明顯延長，卵巢癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率有升高趨勢，造成這種現(xiàn)象的原因可能是依賴于成像技術(shù)對(duì)腦損傷敏感性的提高，或者鉑類等卵巢癌敏感藥物的使用使患者生存期延長。由于臨床數(shù)據(jù)的有限、病例散發(fā)性，卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素得不到大數(shù)據(jù)支持，卵巢癌腦轉(zhuǎn)移后的治療也難以形成共識(shí)。近年國內(nèi)外文獻(xiàn)均表明腦轉(zhuǎn)移后以手術(shù)輔以放化療的綜合治療模式可顯著提高患者生存期[3]，本文筆者就第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院（我院）收治的2例患者的臨床資料結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)分析。

1 病例報(bào)告

1.1 一般資料收集我院2例卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者。1例為2014年12月收治的患者，年齡58歲，臨床分期：ⅢC期，病理類型：卵巢浸潤性腺癌。1例為2005年11月收治的患者，年齡47歲，臨床分期：ⅢC期，病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌。

1.2 腦轉(zhuǎn)移前治療2例患者確診為卵巢癌時(shí)CA125均＞1 000 U/mL。第1例患者考慮無法完成較為滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，行腹腔鏡下活檢術(shù)，術(shù)后予8個(gè)周期，每3周1次的紫杉醇+卡鉑方案化療，第3次化療后腫瘤標(biāo)志物CA125、CA153均降至正常（正常參考值分別為0～35 U/mL、0～25 U/mL）。第2例患者行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后行6個(gè)周期，每3周1次的紫杉醇+卡鉑方案化療，第1次化療后腫瘤標(biāo)志物均已降至正常。

1.3 腦轉(zhuǎn)移瘤確診的時(shí)間、癥狀和部位第1例患者發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤的時(shí)間為卵巢癌確立診斷后20個(gè)月，此時(shí)患者腫瘤標(biāo)志物CA125為725 U/mL，頭顱磁共振成像（MRI）提示兩側(cè)顳葉各有一單發(fā)小病灶，直徑約2.5 cm，右頂骨較大病灶，直徑約4.5 cm。第2例患者發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移為卵巢癌確診后13年，頭顱MRI提示雙側(cè)額頂顳葉及雙側(cè)小腦半球見多發(fā)大小不等類圓形異常信號(hào)影，最大者直徑約4.5 cm。2例患者首發(fā)癥狀均為一側(cè)肢體癱瘓。

1.4 腦轉(zhuǎn)移瘤治療第1例患者2016年9月因右側(cè)肢體癱瘓入院，MRI提示右側(cè)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，開顱行右頂枕病灶切除術(shù)，術(shù)后病理提示：轉(zhuǎn)移性腺癌；γ刀切除兩小病灶。2017年3月MRI提示右側(cè)病灶復(fù)發(fā)；2017年6月行放療30 Gy/15 fx，全腦照射；2017年10月復(fù)查未見異常，CA125，CA153處于正常值；2017年11月復(fù)查CA125，CA153升高，MRI提示原來2個(gè)病灶周圍復(fù)發(fā)，予兩病灶X線立體定向放射治療30 Gy/2 fx，27 Gy/3 fx，劑量曲線 62%～65%包繞，治療后 MRI提示病灶縮小明顯。2018年4月出現(xiàn)左側(cè)肢體乏力，不能自理，予貝伐珠單抗200 mg靜脈慢速滴注2次，地塞米松+甘露醇控制癥狀，后恢復(fù)扶走；2018年8月患者出現(xiàn)行走不穩(wěn)，CA125持續(xù)升高；2018年11月CA125＞200 U/mL，MRI提示右側(cè)手術(shù)區(qū)周圍腫瘤復(fù)發(fā)，予29.4 Gy/3 fx，25 Gy/2 fx，X線立體定向放射治療，劑量曲線62%～65%包繞；2018年11月30日、2019年1月10日予貝伐珠單抗200 mg靜脈慢速滴注2次；2019年 2月 CA125為 667.30 U/mL，CA153為 152.00 U/mL，予納武利尤單抗200 mg靜脈慢速滴注2次，隨訪中。

第2例患者在卵巢癌腦轉(zhuǎn)移后行第3次化療（力樸素+洛鉑靜脈慢速滴注）2個(gè)月后由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重死亡。

1.5 綜合治療療效第1例患者采取手術(shù)+全腦放療+立體定向放療+靶向藥物綜合治療，自卵巢癌腦轉(zhuǎn)移后已帶瘤生存30個(gè)月余，且生活可以自理，一般情況尚好，復(fù)測CA125、CA153均正常。第2例患者腦轉(zhuǎn)移后未予正規(guī)治療，僅3次化療2個(gè)月后死亡。

2 討論

卵巢癌腦轉(zhuǎn)移是一種非常少見的遲發(fā)性事件，其發(fā)生率根據(jù)不同的序列從0.29%～12%不等[4-6]。最近有報(bào)道稱轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累增加[7]，影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及鉑類藥物使用導(dǎo)致患者的生存延長可能成為影響腦轉(zhuǎn)移患者發(fā)病率的最主要因素，本文第2例患者腦轉(zhuǎn)移確診時(shí)生存期已達(dá)13年。McMeekin等[8]對(duì)104例卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性分析顯示，從卵巢癌早期診斷到腦轉(zhuǎn)移的平均時(shí)間間隔約為19個(gè)月。本文第1例患者間隔時(shí)間為20個(gè)月，第2例患者為13年。卵巢癌確診時(shí)患者的年齡可能是該差異的因素之一[9-10]，第2例患者由于卵巢癌確診時(shí)年齡＜50歲，生存期較長，腦轉(zhuǎn)移可能性提高。卵巢癌腦轉(zhuǎn)移早期難以診斷，患者主訴及神經(jīng)系統(tǒng)體征可能是腦轉(zhuǎn)移較為早期的重要提示，國內(nèi)文獻(xiàn)近年報(bào)道案例以頭痛為首發(fā)癥狀者占40%～50%，主要為顱內(nèi)壓增高所致，其他癥狀包括偏癱、肢體乏力、失語、記憶力減退和共濟(jì)失調(diào)等。

目前對(duì)卵巢癌腦轉(zhuǎn)移的治療沒有形成共識(shí)，腦轉(zhuǎn)移患者根據(jù)發(fā)現(xiàn)早晚多采用對(duì)癥支持治療、開顱手術(shù)、γ刀、射波刀和化療等，多模式聯(lián)合治療使患者生存期明顯延長。雖然大的臨床試驗(yàn)中心尚未建立，Pakneshan等[9]通過對(duì)PubMed及基于醫(yī)學(xué)檢索的耶魯網(wǎng)站中591例卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行隊(duì)列分析，所做出的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)提示一些有影響的預(yù)后因素已被確定有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1，如診斷時(shí)患者較年輕，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS），沒有顱外病變或單獨(dú)的腦損傷等。第1例患者KPS較長時(shí)間維持在70分以上，耐受好，也是該患者卵巢癌腦轉(zhuǎn)移后生存期較長的重要影響因素之一。第2例患者由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀過重，KPS評(píng)分＜30分，無法耐受，腦轉(zhuǎn)移后不久便去世。然而，卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者在全球范圍內(nèi)的預(yù)后仍然不佳，僅接受最佳支持治療患者的總生存期（OS）中位數(shù)約為9.6個(gè)月，而接受多模式治療患者的總生存期中位數(shù)為20.5個(gè)月。Corn等[11]分析32例卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者的報(bào)告后認(rèn)為，立體定向放射治療（SRS）比傳統(tǒng)放療更有效，全腦放射治療（WBRT）可以延長患者的生存時(shí)間，立體定向放射治療尤其適用于全腦放射治療難以治療的小而深的病灶。本文第1例患者接受手術(shù)+WBRT+SRS后，已生存30個(gè)月；第2例行姑息治療，在腦轉(zhuǎn)移確診后3個(gè)月死亡。

表1 卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素

卵巢癌患者生存期由于得到更好的藥物治療而明顯延長，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可能會(huì)繼續(xù)增加。因此，外科手術(shù)、放射治療和新型分子靶向治療的作用對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估需要進(jìn)一步分析，本文第1例患者采用多模式治療后，生存期明顯延長，提示患者在系統(tǒng)的治療中獲益。

激素受體狀態(tài)在卵巢癌預(yù)后中已被廣泛研究，但對(duì)卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后影響鮮有報(bào)道，近年有研究表明雄激素受體（AR）陰性上皮性卵巢癌（EOC）患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的傾向是AR陽性EOC患者的9.5倍，AR表達(dá)陽性的EOC原發(fā)腫瘤較不易發(fā)生腦擴(kuò)散[12]，AR受體表達(dá)有望成為卵巢癌腦轉(zhuǎn)移有效的標(biāo)志物。先前已有多個(gè)小型實(shí)驗(yàn)中心報(bào)道卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者大部分存在乳腺癌易感基因（BRCA1/2）突變[13]。Ratner等[14]對(duì) 2011—2018年Flatiron健康數(shù)據(jù)庫的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA基因突變的卵巢癌患者有更高的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，BRCA基因突變可能成為卵巢癌患者腦轉(zhuǎn)移篩查的一個(gè)重要考慮因素。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑應(yīng)用于卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者已有臨床獲益[15]，大的研究中心亟待建立，PARP抑制劑可能成為一種卵巢癌腦轉(zhuǎn)移性患者靶向治療的潛在藥物。此外，由于腦轉(zhuǎn)移病例散發(fā)性導(dǎo)致缺乏較多較系統(tǒng)的臨床數(shù)據(jù)，多中心合作研究有待開展。