林景美，陳秋霞，馬 寧，張林靜，周 知

0 引言

先兆流產(chǎn)是臨床上常見(jiàn)的妊娠疾病，主要發(fā)生在妊娠期12～28周，臨床表現(xiàn)為陰道內(nèi)少量出血，伴有腰酸、腹痛及下墜的現(xiàn)象[1]。若未及時(shí)采取有效治療，癥狀加重，導(dǎo)致流產(chǎn)，對(duì)患者的心理、生理均帶來(lái)較大的損害，不利于家庭和諧[2]?；A(chǔ)研究表明，遺傳、母體的內(nèi)分泌、免疫功能異常、子宮缺陷、環(huán)境、不良生活習(xí)慣均是導(dǎo)致先兆流產(chǎn)發(fā)生的因素，其中黃體內(nèi)分泌功能、染色體異常是導(dǎo)致流產(chǎn)的主要原因[3]。間苯三酚屬于一種親肌性非阿托品類藥物，具有不抗膽堿、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科。低分子肝素鈉具有機(jī)體抗凝血酶Ⅲ活性的作用，可改善患者血液黏度，降低血管阻力，改善子宮收縮，達(dá)到舒張子宮的目的，為胚胎發(fā)育提供良好的環(huán)境。有研究表明，單獨(dú)采用間苯三酚治療存在一定的局限性[4]，本研究旨在探討低分子肝素鈉聯(lián)合間苯三酚治療先兆流產(chǎn)的療效及其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年6月至2018年2月我院收治的61例患者，均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：配合研究者；未采用其他藥物治療者；自然受孕者；經(jīng)B超確認(rèn)為單胎宮內(nèi)妊娠；宮頸未開(kāi)；符合妊娠周數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他嚴(yán)重疾??；妊娠期高血壓；心肝腎功能異常者；異位妊娠者；糖尿??；子宮肌瘤；精神疾病。按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組(32例)和對(duì)照組(29例)。觀察組年齡24～35歲，平均(28.92±3.97)歲；孕期13～22周，平均(18.62±4.28)周，孕次1～5次，平均(1.32±0.26)次；病程5～8周，平均(6.39±1.20)周。對(duì)照組年齡25～35歲，平均(27.68±4.01)歲；孕期14～22周，平均(17.90±4.17)周，孕次1～5次，平均(1.40±0.32)次；病程4～8周，平均(5.79±1.16)周。兩組年齡、孕期、孕次等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)治療，口服葉酸、維生素E等。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上，采用間苯三酚注射液(廠家：蘇州萊悅生物技術(shù)有限公司)治療，每次5%葡萄糖注射液加入20 ml間苯三酚注射液，濃度配制為0.37 mg/ml，待宮縮后停止用藥。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，采用低分子肝素鈉(廠家：齊魯制藥有限公司)治療，每次劑量為500 U，注射于腹壁皮下，每天1次。兩組患者治療周期為5 d。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者療效情況，臨床癥狀緩解時(shí)間(止血、腹痛、腰酸)，內(nèi)分泌因子水平[雌二醇(E2)、孕酮(P)、人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)]，孕激素誘導(dǎo)阻滯因子(PIBF)，不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.1 檢測(cè)指標(biāo) 分別于兩組治療前后采集靜脈血，離心分離血清等待檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)PIBF水平；采用孕酮試劑盒檢測(cè)內(nèi)分泌因子E2、P、β-HCG水平，試劑盒購(gòu)自北京科美東雅生物技術(shù)有限公司。

1.3.2 臨床癥狀及不良反應(yīng) 記錄兩組患者出血、腰腹酸痛情況，以及治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.3.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 陰道流血停止、臨床癥狀完全消失，B超顯示胎兒存活為顯效[6]；陰道流血明顯減少、臨床癥狀改善，B超顯示胎兒存活為有效；陰道流血未停止或增加、臨床癥狀無(wú)變化，B超顯示胎兒停止發(fā)育為無(wú)效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組總有效率為93.75%，對(duì)照組為62.06%，觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療療效比較(例，%)

2.2 兩組患者臨床癥狀緩解時(shí)間比較 觀察組止血時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間、腰酸緩解時(shí)間均短于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后內(nèi)分泌因子水平比較

表2 兩組患者臨床癥狀緩解時(shí)間比較(d)

兩組患者治療前E2、P、β-HCG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組E2、P、β-HCG水平均較治療前升高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后內(nèi)分泌因子水平比較

2.4 兩組治療前后孕激素誘導(dǎo)阻滯因子水平比較 兩組患者治療前PIBF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PIBF水平均較治療前升高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表4 兩組患者治療前后孕激素誘導(dǎo)阻滯因子水平比較(ng/ml)

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例,%)

3 討論

先兆流產(chǎn)屬于病理性妊娠，若病情未得到有效控制，可造成胚胎死亡，引起各種并發(fā)癥，隨著女性生活及工作壓力的增加，先兆流產(chǎn)的發(fā)病率也越來(lái)越高[7]。妊娠成功的關(guān)鍵在于母胎之間的雙向免疫調(diào)節(jié)的平衡，給予先兆流產(chǎn)患者正確的治療能夠使其順利達(dá)到足月妊娠，避免出現(xiàn)流產(chǎn)，有利于患者的身心健康[8]?；A(chǔ)研究表明，在治療的過(guò)程中，若患者出現(xiàn)不規(guī)則弱宮縮，應(yīng)及時(shí)給予宮縮抑制劑，可有效改善患者的臨床癥狀，減輕子宮張力，減少胎膜剝離、出血等情況發(fā)生[9]。間苯三酚屬于單純平滑肌解痙、非罌粟堿類藥物，具有高度選擇性，可解除患者平滑肌痙攣，緩解子宮過(guò)分痙攣狀態(tài)、抑制宮縮，改善胎兒的心跳，減少臨床癥狀和早孕反應(yīng)[10-11]。與此同時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生一系列抗膽堿樣不良反應(yīng)，不會(huì)引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀，對(duì)心血管功能沒(méi)有影響[12]。動(dòng)物藥理試驗(yàn)顯示，間苯三酚對(duì)正常平滑肌影響很小，對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)、重要器官、血液和生化指數(shù)沒(méi)有不良影響[13]。特殊毒性試驗(yàn)研究表明，本品所有試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有致畸、致突變(致癌)性，用藥安全[14]。李惠等[15]研究表明，間苯三酚主要通過(guò)肝臟的葡萄糖偶合作用在體內(nèi)代謝，經(jīng)尿路和糞便排泄。本研究顯示，兩組患者采用間苯三酚治療后，臨床癥狀均得到顯著改善。說(shuō)明間苯三酚在治療先兆流產(chǎn)上是一種較為安全的治療方式，可有效改善患者的臨床癥狀，有利于改善胎兒的生存環(huán)境。

低分子肝素鈉是臨床上增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)抗凝血酶Ⅲ活性的有效藥物，可降低血管阻力、降低血液黏度，改善血液高凝狀態(tài)[16]。研究表明，低分子肝素鈉可抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，減少胎盤(pán)序貫基底膜內(nèi)纖維蛋白的沉積量，促進(jìn)血液灌注，有利于微循環(huán)，促進(jìn)胎兒正常生長(zhǎng)[17]。本研究顯示，采用聯(lián)合低分子肝素鈉治療的患者的臨床癥狀、療效均優(yōu)于采用單獨(dú)間苯三酚治療的患者。說(shuō)明了兩種藥物聯(lián)合治療能夠有效提高療效，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)。兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明聯(lián)合低分子肝素鈉治療不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)，安全性較高。

研究表明，黃體內(nèi)分泌功能不足會(huì)導(dǎo)致孕激素分泌不足，導(dǎo)致患者出現(xiàn)排卵性功能出血[18]。E2、P、β-HCG是內(nèi)分泌功能的常見(jiàn)因子，其中β-HCG能夠反映胚胎的發(fā)育潛能，β-HCG可促進(jìn)E2、P形成[19]。本研究顯示，采用聯(lián)合低分子肝素鈉治療的患者的E2、P、β-HCG水平顯著高于單獨(dú)采用間苯三酚治療的患者，說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合治療能夠更進(jìn)一步促進(jìn)患者內(nèi)分泌因子分泌，提高黃體功能。PIBF具有保護(hù)胚胎的作用，可調(diào)控不規(guī)則抗體，促進(jìn)免疫功能，可避免母胎免疫排斥反應(yīng)[20]。本研究顯示，采用聯(lián)合低分子肝素鈉治療的患者PIBF水平著高于采用單獨(dú)間苯三酚治療的患者。說(shuō)明了兩種藥物聯(lián)合治療能夠提高母胎免疫耐受能力。

綜上所述，低分子肝素鈉聯(lián)合間苯三酚治療先兆流產(chǎn)的療效顯著，可有效緩解患者的臨床癥狀，降低血管阻力，提高孕激素誘導(dǎo)阻滯因子及內(nèi)分泌因子水平，改善免疫微緩解，提高黃體功能，促進(jìn)胎兒正常生長(zhǎng)。