馬九龍，陳亞丹，付秀娟，孫秀波，李 馨，李 鷗，王司允

0 引言

大株紅景天注射液成分為大株紅景天，其為景天科紅景天屬多年生草本植物，又名粗莖紅景天?，F(xiàn)代臨床及藥理學研究表明，紅景天屬植物主要化學成分有酪醇及其苷類、黃酮苷類、苯丙素類及萜類等[1]，具有明顯的抗炎、抗缺血、抗血小板、抗腫瘤、抗衰老、抗缺氧、抗輻射以及調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)等作用[2-4]。隨著臨床應用增多，其存在不合理應用現(xiàn)象，臨床藥品不良反應(Adverse drug reaction，ADR)/藥品不良事件(Adverse drug event，ADE)也逐年增加。文獻研究顯示，雖然有關于大株紅景天注射液安全性的系統(tǒng)評價，但納入文獻質(zhì)量參差不齊，且僅為定性分析[5]。本研究通過Meta分析結(jié)合系統(tǒng)評價對發(fā)表在核心期刊的關于大株紅景天注射液的研究進行定量及定性分析，并通過亞組分析對導致不良反應發(fā)生的可能因素進行探討，全面分析其不良反應發(fā)生情況，為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 ①公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗(Randomized controlled trials,RCT)，干預措施為對照組給予常規(guī)治療或常規(guī)治療加用對癥治療藥物，試驗組是在對照組基礎上給予大株紅景天注射液10 ml，1次/d(通天玉圣藥業(yè)有限公司)；②描述性研究，包括不良反應主動監(jiān)測、被動監(jiān)測和病例報告等文獻，詳盡記錄了使用大株紅景天注射液后發(fā)生不良反應的患者基本情況、具體表現(xiàn)等；③發(fā)表在核心期刊的研究。

1.1.2 研究對象 大株紅景天注射液用藥患者。

1.2 排除標準 ①隨機對照試驗：試驗設計存在錯誤、缺陷，資料內(nèi)容不詳?shù)难芯?；治療組除大株紅景天注射液外還聯(lián)合使用其他具有明顯不良反應而無法判斷不良反應歸屬的研究。②描述性研究：未報告使用大株紅景天注射劑人數(shù)、所致不良反應例數(shù)、使用不當(如劑量過大、溶媒不適宜等)所致不良反應的研究；合并使用其他藥物，而無法判斷不良反應因果關系的研究。③未發(fā)表在核心期刊，重復發(fā)表的或同一作者發(fā)表的類似研究。

1.3 檢索策略 檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane圖書館等。檢索時限為2008年1月至2019年3月。中文檢索詞為“大株紅景天”；英文檢索詞為“Sofren injection”。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 由兩2研究者獨立按照納入與排除標準進行文獻篩選，提取納入文獻數(shù)據(jù)，包括第一作者及發(fā)表年份、樣本量、患者年齡、原患疾病、干預措施、療程、不良反應發(fā)生例數(shù)等。2名研究員如意見不一致則由第3位研究者協(xié)助判斷。

1.5 文獻質(zhì)量評價 隨機對照試驗采用 Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊 5.1.0偏倚風險評價工具進行評價，共包括：①隨機序列產(chǎn)生；②分配隱藏；③對研究者和受試者施盲；④研究結(jié)局盲法評價；⑤結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。針對每篇納入文獻，對上述7項做出“Low risk”(低度偏倚)、“High risk”(高度偏倚)和“Unclear risk”(無充足的信息判定風險等級)的判斷。2名研究員獨立進行文獻質(zhì)量評價，如意見不一致則由第3位研究者協(xié)助判斷。

1.6 統(tǒng)計學方法 隨機對照試驗采用RevMan 5.3.3軟件進行Meta分析。統(tǒng)計量使用相對危險度(RR)及95%CI為效應分析統(tǒng)計量。采用Z檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.10，I2≤50%，認為各研究結(jié)果間無異質(zhì)性，則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，認為各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并討論異質(zhì)性來源，進行敏感性分析。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖進行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息及質(zhì)量評價 本研究初檢共得到951篇相關文獻，剔除重復文獻，剩余383篇文獻；閱讀文獻題目和摘要，排除動物實驗等研究，初篩后納入47篇文獻，進一步閱讀全文，依據(jù)文獻的納入和排除標準進行篩選，最終納入25篇[6-30]研究，其中21篇[6-26]RCT，共計2 317例患者，試驗組1 161例，對照組1 156例；4篇[27-29]描述性研究，其中1篇[27]為醫(yī)院非前瞻性集中監(jiān)測研究(4 476例)，2篇[28-29]為被動監(jiān)測研究(不良反應自發(fā)報告系統(tǒng))(1 748例)，1篇[30]案例報道。納入RCT研究基本信息見表1。

表1 納入RCT研究基本信息

注：表中溶媒項1代表5%葡萄糖注射液250 ml，2代表0.9%氯化鈉注射液250 ml

2.2 納入研究質(zhì)量評價 本研究納入的21篇RCT文獻中，采用隨機數(shù)字表法進行分組的文獻有9篇[6-7,11,14,16,18,20-21,23]，按照治療方法不同進行分組的文獻有2篇[8,17]，其余文獻均只報告隨機分組，未說明隨機序列生成的具體方法，但研究中試驗組與對照組基線可比。納入的所有研究未提及分配隱藏和盲法使用情況，所有研究在試驗期間均未報告脫落情況，沒有選擇性報告。通過文獻的風險偏倚評價結(jié)果認為文獻的總體質(zhì)量較高，見圖1、圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

假如蘇東坡說：“你那是什么癲狂，你是生性耿介，心直口快嘛！眼里揉不進沙子，我們大家都要向你學習，以你為榜樣……”米芾聽了受用，其他人即使不鼓掌，也說不出什么來。

2.3.1 不良反應發(fā)生率 大株紅景天注射液試驗組不良反應發(fā)生率(4.05%)略低于對照組(4.41%)，無異質(zhì)性(P=0.46，I2=0%)，選用固定效應模型。由 Meta分析的森林圖(圖3)可知，雖然試驗組的不良反應發(fā)生率略低于對照組[RR=0.91，95%CI(0.63，1.32)，P=0.62]，但結(jié)果無統(tǒng)計學意義。

2.3.2 亞組分析 ①不同療程的亞組分析：按照大株紅景天注射液使用療程的不同，將研究分為≤10 d組(6篇)、>10 d且≤20 d組(10篇)和>20 d組(5篇)3個亞組。Meta分析結(jié)果顯示，各亞組均不存在異質(zhì)性，選用固定效應模型，≤10 d組、>10 d且≤20 d組和>20 d組的Meta分析結(jié)果RR值(95%CI)分別為1.54(0.48，5.01)、0.72(0.45，1.14)、1.41(0.64，3.06)。經(jīng)過Z檢驗，≤10 d組、>10 d且≤20 d組和>20 d組的試驗組和對照組不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖1 納入文獻的偏倚評價總結(jié)圖

圖2 納入文獻的偏倚評價圖

圖3 兩組患者不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖

②不同溶媒的亞組分析：按照大株紅景天注射液使用溶媒的不同，將明確說明溶媒使用情況的研究(15篇)分為5%葡萄糖注射液250 ml組(10篇)和0.9%氯化鈉注射液250 ml組(5篇)，Meta分析結(jié)果顯示，各亞組均不存在異質(zhì)性，選用固定效應模型，5%葡萄糖注射液250 ml組和0.9%氯化鈉注射液250 ml組的Meta分析結(jié)果RR值(95%CI)分別為0.67(0.41，1.10)、1.61(0.81,3.21)。經(jīng)過Z檢驗，兩組的試驗組和對照組不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3.3 發(fā)表偏倚 以不良反應發(fā)生率為指標繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，倒漏斗圖上端各點未呈對稱性分布，有1項研究落于95%可信區(qū)間之外，可能存在發(fā)表偏倚，見圖4。

圖4 不良反應發(fā)生率的倒漏斗圖

2.4 描述性研究

2.4.1 主動監(jiān)測 納入1篇醫(yī)院非前瞻性集中監(jiān)測研究，共4 476例患者，用藥后發(fā)生ADR/ADE共 37例。除70～79歲年齡段，其他各年齡段ADR/ADE的發(fā)生率女性明顯高于男性(χ2= 0.79，P=0.02)；既往有過敏史者 ADR/ADE 發(fā)生率顯著高于無過敏史者；不良反應發(fā)生率為2.38%，主要表現(xiàn)為過敏性反應(占不良反應的83.33%)，其次為消化系統(tǒng)反應(占不良反應的12.23% )，所有不良反應經(jīng)立即停藥及處理后均治愈；大株紅景天注射液相關的ADR/ADE未累及造血、凝血、肝腎功能及離子水平；使用0.9%氯化鈉注射液250 ml作為溶媒者ADR/ADE發(fā)生率為 0.80%，反而低于使用說明書推薦的5%葡萄糖注射液250 ml(1.39%)，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.30，P=0.58)。

2.4.2 被動監(jiān)測 納入2篇不良反應自發(fā)呈報系統(tǒng)相關研究，共1 748例ADR/ADE病例報告。將納入統(tǒng)計分析的不良反應按患者性別及年齡分布、既往不良反應史、用藥劑量、ADR/ADE臨床表現(xiàn)和涉及系統(tǒng)器官、ADR/ADE轉(zhuǎn)歸等分別進行統(tǒng)計與分析。

2.4.4 既往不良反應史 1 748例報告中，無既往不良反應史1 051例(60.13%)，有不良反應史61例(3.49%)，信息不詳、缺失636例(36.38%)。無既往史者所占比例最大。

表2 納入研究患者性別與年齡分布(例)

2.4.5 用藥劑量 1 748例病例報告中，每次給藥劑量最小值是5 ml，最大值是250 ml，是推薦使用劑量的25倍，嚴重超出說明書中“1次10 ml”給藥劑量，超劑量使用51例(2.92%)。

2.4.6 ADR/ADE臨床表現(xiàn)、涉及系統(tǒng)器官 1 748例病例報告中，出現(xiàn)ADR/ADE 5 898次(每個ADR/ADE病例報告可能出現(xiàn)多種ADR/ADE)，主要不良反應表現(xiàn)有全身性損害(寒戰(zhàn)、發(fā)熱、畏寒、惡心、嘔吐、過敏反應、脈炎、出汗、注射部位反應、高熱、乏力、口干、過敏性休克、腫脹、抽搐、局部麻木、憋氣、蒼白、過敏性紫癜、紫癜、昏迷、靜脈炎)，皮膚及其附件損害(皮疹、瘙癢、潮紅、蕁麻疹、全身皮膚發(fā)紅、斑丘疹)，呼吸系統(tǒng)損害(胸悶、呼吸困難、呼吸急促、氣喘加重)，心血管系統(tǒng)損害(心悸、血壓升高、紫紺、血壓下降、房顫)，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(頭暈、頭痛、疼痛、煩躁不安、驚厥)，泌尿系統(tǒng)損害(尿頻、膀胱出血)，胃腸系統(tǒng)損害等。嚴重ADR/ADE 68例，主要ADR/ADE臨床表現(xiàn)有寒戰(zhàn)、皮疹、高熱、發(fā)熱、瘙癢、血壓升高、過敏性休克、頭暈、心悸、驚厥、畏寒、紫紺、房顫、血壓下降、過敏性紫癜、呼吸困難等。

1 748例病例報告中，發(fā)生過敏反應63例(3.60%)，其中過敏樣反應55例(3.15%)，過敏性休克7例(0.40%)，過敏性紫癜2例(0.11%)，過敏反應患者多數(shù)用藥劑量在10 ml以內(nèi)。

2.4.7 ADR/ADE轉(zhuǎn)歸 出現(xiàn)ADR/ADE后，有1 737例經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)或治愈，未好轉(zhuǎn)8例(0.46%)，信息不詳者3例(0.17%)。

2.4.8 案例報道 納入1篇靜脈輸注大株紅景天注射液致過敏性休克的報道，認為在初次使用大株紅景天注射液時，應密切觀察患者生命體征，加強巡視，一旦出現(xiàn)過敏反應，及時停藥和對癥處理。

3 討論

3.1 大株紅景天注射液不良反應發(fā)生率 本研究顯示，通過Meta分析結(jié)合系統(tǒng)評價的研究方法，對納入的21篇RCT研究進行分析，對納入的4篇描述性研究進行評價。結(jié)果顯示，Meta分析中大株紅景天注射液試驗組不良反應發(fā)生率(4.05%)略低于對照組(4.41%)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；醫(yī)院集中監(jiān)測的4 476例患者中，大株紅景天注射液ADR/ADE發(fā)生率為0.83%，因此，認為其不良反應發(fā)生率較低。不良反應主要累及系統(tǒng)-器官損害為全身性損害，皮膚及其附件損害等。雖然不良反應發(fā)生率不高，發(fā)生不良反應的大多數(shù)患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)或治愈，但過敏反應時有發(fā)生，醫(yī)院集中監(jiān)測的4 476例患者中，發(fā)生ADR/ADE共 37例，過敏性反應例數(shù)占不良反應的83.33%；1 748例病例報告中，發(fā)生過敏反應63例(3.60%)。因此，在用藥期間應加強用藥監(jiān)護，尤其是開始30 min，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，進行對癥治療。

3.2 大株紅景天注射液臨床應用分析 大株紅景天注射液不良反應的發(fā)生可能與患者體質(zhì)、不合理用藥等有關。大株紅景天注射液在適應證、配藥溶媒、用藥劑量等方面存在不規(guī)范使用現(xiàn)象[31]。

3.2.1 超說明書適應證 本研究發(fā)現(xiàn)超說明書適應證使用的現(xiàn)象，包括用于骨折和改善微循環(huán)/改善循環(huán)等。雖然有研究認為大株紅景天注射液聯(lián)合化療治療乳腺癌能改善患者細胞免疫水平[32]，但仍應避免超說明書使用。

3.2.2 溶媒的選擇 中藥注射劑與稀釋溶媒混合后，不溶性微粒是兩者的加和，混合后離子狀態(tài)、pH環(huán)境等發(fā)生變化，也會產(chǎn)生新的微粒，溶媒的選擇也十分重要[33]。不同溶媒(5%葡萄糖注射液250 ml組和0.9%氯化鈉注射液250 ml組)的亞組分析顯示，試驗組和對照組不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。周芬等[34]研究顯示，建議大株紅景天注射液選用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液做溶媒，不推薦果糖注射液、木糖醇氯化鈉注射液做溶媒。雖然說明書只推薦了大株紅景天注射液用5%葡萄糖注射液做溶媒，但醫(yī)院集中監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，0.9%氯化鈉注射液作為溶媒的ADR/ADE發(fā)生率反而略低于使用說明書推薦的5%葡萄糖注射液者(差異無統(tǒng)計學意義)，可能為糖代謝異?；颊哂盟幪峁﹨⒖肌?/p>

3.2.3 超說明書用藥劑量 大株紅景天注射液說明書用法用量規(guī)定“1次10 ml，1日1次”，但本研究發(fā)現(xiàn)，有51例超劑量使用大株紅景天注射液；多數(shù)過敏反應患者用藥劑量在10 ml以內(nèi)。

3.3 研究設計類型分析 隨機對照試驗能夠評估藥品和不良反應之間的因果關系，但由于其通常在很短的周期完成，且樣本量較小，可能無法發(fā)現(xiàn)罕見的或長期觀察才出現(xiàn)的不良反應。描述性研究(包括主動監(jiān)測、被動監(jiān)測及案例報道等)能夠通過描述與藥品有關不良反應的時間、人群等方面的基本分布特征，建立藥品不良反應因果關系假設。醫(yī)院集中主動監(jiān)測能夠?qū)︶t(yī)院發(fā)生的藥品不良反應及藥物利用情況進行詳細記錄，分析得到藥品不良反應的發(fā)生情況，能反映一定范圍內(nèi)藥物不良反應發(fā)生率，但數(shù)據(jù)代表性較差，缺乏連續(xù)性；不良反應監(jiān)測和病例報告屬于被動監(jiān)測，監(jiān)測范圍廣，參與人員多，不受時間和空間限制，但得不到不良反應發(fā)生率，可能存在信息偏倚。本研究中無隊列研究和病例對照研究，前瞻性隊列研究在Ⅳ期臨床試驗的安全性評價中是確定服用新藥與不良反應的發(fā)生結(jié)局因果關系的最佳設計，病例對照研究常用于評價罕見或者需要長時間才能發(fā)生的不良反應[35]。

本研究除了通過Meta進行定量分析外，還通過流行病學常用的描述性研究方法進行多方面多角度研究，雖然不良反應Meta分析結(jié)果多為陰性結(jié)果，但結(jié)合描述性研究定性分析的結(jié)果，能夠為臨床用藥避免不良反應發(fā)生及合理用藥提供依據(jù),對于糖代謝異常患者可以參考使用0.9%氯化鈉注射液做溶媒。雖然本研究納入的均為發(fā)表在核心期刊的文獻，但仍存在樣本量小，不良反應歸屬以及藥物之間的相互作用難以判斷的問題，還需要大樣本、高質(zhì)量的臨床研究來進一步驗證。