趙俊錦，岳永猛，焦艷玲，譚興中，李東明

0 引言

乳腺癌為女性常見惡性腫瘤，惡性程度高，預(yù)后多不良，是危及機(jī)體生命安全的惡性腫瘤。目前其治療仍以手術(shù)為主，其中乳腺癌根治術(shù)的效果已得到臨床研究證實(shí)，能夠盡可能地清除病灶，減輕瘤負(fù)荷[1]。但手術(shù)創(chuàng)傷可引起應(yīng)激反應(yīng)，抑制免疫反應(yīng)功能，影響機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)及術(shù)后恢復(fù)[2]。相關(guān)研究報(bào)道，良好的麻醉模式可減輕應(yīng)激損傷，如何在確保麻醉安全及質(zhì)量基礎(chǔ)上減輕手術(shù)及藥物對(duì)機(jī)體的影響，是臨床麻醉研究的重要方向[3]。地佐辛為阿片受體混合激動(dòng)藥，有良好的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用[4]。右美托咪定是新型的高選擇性、高效的腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可起到鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等作用，通過調(diào)節(jié)阻滯交感神經(jīng)中樞興奮性，緩解機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[5]。本研究旨在分析地佐辛聯(lián)合右美托咪定對(duì)乳腺癌根治術(shù)術(shù)后蘇醒質(zhì)量、免疫功能的影響，為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2015年5月至2018年5月收治的158例乳腺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：經(jīng)孕激素及雌激素受體、影像學(xué)特征、病理組織學(xué)檢查確診為Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌；心肝腎等臟器功能無明顯異常；預(yù)計(jì)生存期在6個(gè)月以上，卡氏評(píng)分>60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前進(jìn)行放化療；乳腺癌復(fù)發(fā)；合并其他惡性腫瘤；嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、活動(dòng)性結(jié)核；長時(shí)間應(yīng)用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物；妊娠或者哺乳階段。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組A(50例)、對(duì)照組B(65例)及研究組(43例)。對(duì)照組A年齡26～67歲，體重40～78 kg，TNM分期：Ⅰ期28例，Ⅱ期22例。對(duì)照組B年齡28～65歲，體重42～75 kg，TNM分期：Ⅰ期35例，Ⅱ期30例。研究組年齡28～68歲，體重42～77 kg，TNM分期：Ⅰ期24例，Ⅱ期19例。各組年齡、體重及TNM分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 方法 入室后開啟多功能監(jiān)護(hù)儀常規(guī)監(jiān)測心率、平均動(dòng)脈壓、脈搏氧飽和度、心電圖等。建立上肢靜脈，肌肉注射0.02 mg/kg阿托品(江蘇漣水制藥有限公司，規(guī)格：1 ml∶0.5 mg，批號(hào)：150110)及0.1 g苯巴比妥鈉(哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司，規(guī)格：1 ml∶0.1 g，批號(hào)：140915)，30 min后進(jìn)行麻醉。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射2 mg/kg丙泊酚(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：20 ml∶200 mg，批號(hào)：20140816)、3 μg/kg芬太尼(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 ml∶0.05 mg，批號(hào)：20141018)及0.1 mg/kg維庫溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：4 mg/支，批號(hào)：20140812)，予以成功氣管插管后實(shí)施機(jī)械通氣。麻醉維持：持續(xù)輸注0.01～0.20 μg/(kg·min)瑞芬太尼，0.1 mg/(kg·h)順式阿曲庫銨(連云港英瑞生物制品有限公司，規(guī)格：5 mg，批號(hào)：20150112)，持續(xù)吸入1%～3%七氟醚(濟(jì)南銘澤醫(yī)藥科技有限公司，規(guī)格：250 mg/瓶，批號(hào)：20140610)，縫皮前停用七氟醚，術(shù)畢時(shí)停止泵注瑞芬太尼。對(duì)照組A麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈泵入0.5 μg/kg右美托咪定(15 min內(nèi)泵注完畢)(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：1 ml∶0.1 mg)，再以0.4 μg/(kg·h)維持至術(shù)畢前15 min；對(duì)照組B術(shù)畢前30 min靜脈注射2.5 mg地佐辛(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：1 ml∶5 mg，批號(hào)：20140620)；研究組給予地佐辛聯(lián)合右美托咪定，用法用量同對(duì)照組A及對(duì)照組B。三組術(shù)后均給予0.9%氯化鈉注射液+0.3 μg/(kg·d)芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛，負(fù)荷劑量為1 ml，持續(xù)劑量為1 ml/h。記錄患者自主呼吸恢復(fù)時(shí)間(停藥至自主呼吸恢復(fù)時(shí)間)、蘇醒時(shí)間(停藥至準(zhǔn)確回答簡答問題時(shí)間)及拔管時(shí)間(停藥至拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間)，統(tǒng)計(jì)入室時(shí)及拔管后30 min心率及平均動(dòng)脈壓，術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo) 于拔管后即刻評(píng)估患者嗆咳評(píng)分(嗆咳次數(shù)超過10次計(jì)為5分，嗆咳5～10次計(jì)為4分，嗆咳3～4次計(jì)為3分，嗆咳1～2次計(jì)為2分，無嗆咳計(jì)為1分)、躁動(dòng)評(píng)分(躁動(dòng)、不合作，需外力進(jìn)行制動(dòng)計(jì)4分，無刺激時(shí)有躁動(dòng)，無需外力制動(dòng)計(jì)3分，吸痰時(shí)肢體有躁動(dòng)計(jì)為2分，安靜、合作計(jì)1分)。拔管即刻及拔管后30 min進(jìn)行視覺模擬評(píng)分(VAS)[7]：分?jǐn)?shù)為0～10分，0分表示無痛；3分以下表示輕微疼痛，能夠耐受；4～6分表示疼痛已對(duì)睡眠產(chǎn)生影響，但能夠耐受；7～10分表示疼痛劇烈，無法耐受。

于術(shù)前及術(shù)后24 h采集患者空腹外周靜脈血2 ml，以血清分離機(jī)按3 000 r/min分離10 min，保留上清液待檢。予以流式細(xì)胞術(shù)檢測CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平。

2 結(jié)果

2.1 三組術(shù)后蘇醒質(zhì)量比較 研究組嗆咳評(píng)分、躁動(dòng)評(píng)分均低于對(duì)照組A及對(duì)照組B，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組A及對(duì)照組B嗆咳評(píng)分、躁動(dòng)評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間及拔管時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組患者術(shù)后蘇醒質(zhì)量比較

2.2 三組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較 拔管即刻，三組VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；拔管后30 min，三組VAS評(píng)分均上升，研究組低于對(duì)照組A組及對(duì)照組B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組A組及對(duì)照組B組VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.3 三組不同時(shí)間點(diǎn)免疫功能比較 術(shù)前，三組免疫功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后24 h，三組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均下降，CD8+均上升，研究組變化幅度更小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組A及對(duì)照組B術(shù)后24 h免疫功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較(分)

表4 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)免疫功能比較

2.4 三組不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)比較 入室時(shí)，2組血流動(dòng)力學(xué)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；拔管后30 min，研究組心率及平均動(dòng)脈壓低于對(duì)照組A及對(duì)照組B(P<0.05)，對(duì)照組A及對(duì)照組B血流動(dòng)力學(xué)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)比較

2.5 三組不良反應(yīng)比較 三組均有惡心嘔吐、寒戰(zhàn)及躁動(dòng)發(fā)生，組間總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 三組患者不良反應(yīng)比較(例,%)

3 討論

乳腺癌為婦科常見腫瘤，近年來，其發(fā)病率呈上升趨勢，明顯影響患者生命安全。近年來，隨著乳腺癌根治術(shù)的規(guī)范法與綜合療法的不斷完善，乳腺癌患者的病死率得到明顯控制[8]。但乳腺癌根治術(shù)對(duì)麻醉可控性的要求極高，既需保持一定的麻醉深度，又不影響患者術(shù)后蘇醒，相應(yīng)增加麻醉要求。

地佐辛為苯嗎啡類衍生物，是阿片類受體拮抗及激動(dòng)藥，主要激動(dòng)分布在腦干、大腦及脊髓的κ受體，通過阻滯中樞神經(jīng)沖動(dòng)誘導(dǎo)有害刺激[9]。且可降低中樞神經(jīng)興奮性，消除或者降低組織損傷后所致的中樞敏化，起到脊髓鎮(zhèn)痛作用，且有一定的鎮(zhèn)靜效應(yīng)。相關(guān)研究報(bào)道，靜脈注射10 mg地佐辛的鎮(zhèn)痛作用類似于同等劑量的嗎啡，近年來已用于疼痛領(lǐng)域[10]。右美托咪定具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等功效，其藥代動(dòng)力學(xué)可控性強(qiáng)、且半衰期短[11]。其可通過激動(dòng)突觸前膜的α2受體，抑制去甲腎上腺素的合成與釋放，影響機(jī)體外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，阻止疼痛信號(hào)傳導(dǎo)至腦部，且可結(jié)合腦干藍(lán)斑α2受體，終止疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[12]。研究表明，地佐辛與右美托咪定在藥理學(xué)作用上有互補(bǔ)特性，小劑量聯(lián)合應(yīng)用既能盡量避免不良反應(yīng)，又可發(fā)揮藥理學(xué)特性[13-14]。

氣管拔管期間的嗆咳及蘇醒期躁動(dòng)為全身麻醉的常見并發(fā)癥，可能是因麻醉藥物抑制中樞神經(jīng)的程度差異，其相應(yīng)的消退時(shí)間也不同，從而導(dǎo)致大腦高級(jí)中樞功能無法在同一時(shí)刻完全恢復(fù)，在疼痛及導(dǎo)管等刺激下出現(xiàn)躁動(dòng)，影響術(shù)后蘇醒質(zhì)量[15]。本研究結(jié)果顯示，地佐辛聯(lián)合右美托咪定組嗆咳評(píng)分、躁動(dòng)評(píng)分較低，說明其可預(yù)防患者蘇醒期躁動(dòng)，利于其平穩(wěn)度過蘇醒期，提高術(shù)后蘇醒質(zhì)量，這可能與二者聯(lián)合的鎮(zhèn)痛效果更好有關(guān)。但地佐辛聯(lián)合右美托咪定組自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間及拔管時(shí)間略有延遲，臨床應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

手術(shù)及疼痛等刺激可影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，引起程度不一的應(yīng)激反應(yīng)，適當(dāng)?shù)膽?yīng)激強(qiáng)度能夠減輕不良刺激對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的損傷，但惡性腫瘤患者機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)下降，可進(jìn)一步刺激機(jī)體免疫抑制因子的生成，加劇免疫受限，影響患者術(shù)后恢復(fù)及疾病轉(zhuǎn)歸[16]。T淋巴細(xì)胞亞群在機(jī)體細(xì)胞免疫反應(yīng)中有重要作用，CD3+僅于T細(xì)胞表面分布，能夠參與T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其水平可客觀反映外周血成熟T細(xì)胞的狀態(tài)。CD4+能夠促進(jìn)增強(qiáng)細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力，避免免疫損傷的進(jìn)一步發(fā)展，CD8+存在細(xì)胞毒性效應(yīng)，可引起免疫抑制。機(jī)體正常狀態(tài)下CD4+/CD8+比值相對(duì)平衡、穩(wěn)定，從而維持正常的免疫功能，其比值下降提示機(jī)體免疫受限。NK細(xì)胞活性高低能夠評(píng)估疾病轉(zhuǎn)歸及發(fā)展。分析本結(jié)果可見，患者術(shù)后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞較術(shù)前均有下降，CD8+有所上升，但地佐辛聯(lián)合右美托咪定組變化更小，說明其對(duì)乳腺癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期免疫功能有一定的改善作用，可減輕免疫抑制。這可能是因?yàn)槎咦鳛椴煌瑱C(jī)制的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛藥，分別作用于疼痛反射弧的不同位點(diǎn)，產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用有協(xié)同效應(yīng)，從而降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)免疫功能。同時(shí)，麻醉及手術(shù)等機(jī)械刺激可啟動(dòng)機(jī)體交感-腎上腺系統(tǒng)，增加兒茶酚胺的釋放，導(dǎo)致血壓及心率改變。本研究發(fā)現(xiàn)，地佐辛聯(lián)合右美托咪定組循環(huán)系統(tǒng)指標(biāo)變化幅度更小，說明其對(duì)機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)有一定保護(hù)作用，可能與二者能夠發(fā)揮有效的交感抑制及中樞鎮(zhèn)靜作用有關(guān)。術(shù)后均有少數(shù)患者出現(xiàn)惡心嘔吐、寒戰(zhàn)及躁動(dòng)等不適，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其安全性高，并未增加患者痛苦。

綜上所述，地佐辛聯(lián)合右美托咪定能夠降低乳腺癌根治術(shù)患者的蘇醒期躁動(dòng)程度，減輕免疫抑制及應(yīng)激反應(yīng)，但存在麻醉蘇醒延遲，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的監(jiān)護(hù)。