江西省九江市第五人民醫(yī)院精神科，江西 九江 332000

奧氮平等第二代抗精神病藥可有效改善精神分裂癥。長期應(yīng)用易引起糖脂代謝紊亂，增加心腦血管并發(fā)癥和早逝的風(fēng)險[1]，已成為臨床醫(yī)療關(guān)注的熱點。針對奧氮平等第二代抗精神病藥物致糖脂代謝紊亂的日常生活方式干預(yù)、行為治療等非藥物方式干預(yù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，目前主要藥物干預(yù)手段是二甲雙胍、他汀類等降糖降脂類藥。二甲雙胍療效并不特別突出，不良反應(yīng)報道不詳細(xì)[2]。他汀類藥物是細(xì)胞色素P450(CYP)酶系中某些亞型酶的抑制劑[3]，可抑制奧氮平等抗精神病藥物的代謝。Neuvonen等研究[4]報道，他汀類藥物因藥物相互作用導(dǎo)致肌毒性甚至橫紋肌溶解等嚴(yán)重藥源性疾病風(fēng)險的增加，妨礙了他汀類藥物的應(yīng)用。中藥黃連可治療糖尿病等代謝性疾病，其主要效應(yīng)成分是黃連素[5-6]，單獨口服黃連素吸收差、生物利用度低。黃連與肉桂配伍可促進黃連素經(jīng)大鼠小腸黏膜吸收和轉(zhuǎn)運[7]，作用機制尚不清楚。前期研究表明黃連與肉桂(1∶0.5)配伍改善糖脂代謝紊亂的效果顯著優(yōu)于二甲雙胍[8]，本研究試圖探討黃連與肉桂不同配伍干預(yù)奧氮平致糖脂代謝紊亂的藥效，為探尋其更有效防治手段提供依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月至2018年11月住院單一服奧氮平的精神分裂癥患者105例。將患者隨機分配到黃連與肉桂(1∶0.5)配伍組(A組)、黃連與肉桂(1∶0.1)配伍組(B組)、安慰劑組(C組)。A組因病情調(diào)整奧氮平劑量而脫落1例、病情好轉(zhuǎn)出院失訪1例，33例患者中男22例、女11例，年齡(27.97±7.31)歲，精神分裂癥病程(6.67±2.25)月，奧氮平日用量(12.58±3.34)mg/d；B組因病情調(diào)整奧氮平劑量而脫落1例、病情好轉(zhuǎn)出院失訪2例，32例患者中男21例、女11例，年齡(26.09±5.96)歲，精神分裂癥病程(7.00±1.90)月，奧氮平日用量(13.59±3.17)mg/d；C組因病情調(diào)整奧氮平劑量而脫落2例、病情好轉(zhuǎn)出院失訪3例，30例患者中男20例、女10例，年齡(26.00±6.41)歲，精神分裂癥病程(6.37±2.13)月，奧氮平日用量(12.67±2.86)mg/d。3組性別(x2=0.010,P=0.995)、年齡(F=0.915,P=0.404)、病程(F=0.708,P=0.495)、奧氮平日用量(F=1.032,P=0.360)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。九江市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)本研究(九五醫(yī)倫字[2017]6號)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 精神分裂癥診斷采用《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18～45歲；單服奧氮平致體質(zhì)量增加≥10%；病情穩(wěn)定至少1個月；禁止從事劇烈運動，統(tǒng)一進食標(biāo)準(zhǔn)。受試者均被要求簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 高血壓、糖尿病、內(nèi)分泌疾病等重大軀體疾?。蝗焉锘虿溉槠趮D女；藥物、酒依賴；正在接受抗炎、免疫抑制劑治療；結(jié)核病、艾滋病等慢性感染。

1.4 治療方法 3組奧氮平(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批號170107)，保持原日用量不變。A組給予黃連與肉桂顆粒(華潤三九醫(yī)藥有限公司提供，每袋0.5 g黃連顆粒相當(dāng)于黃連生藥3 g，批號：1708001W；每袋1 g肉桂顆粒相當(dāng)于肉桂生藥3 g，批號：1709001W)(1∶0.5)配伍治療，用法：每次黃連6 g與肉桂3 g，早、晚飯后各沖服1次。B組給予黃連與肉桂顆粒(1∶0.1)配伍治療，用法：每次黃連6 g與肉桂0.6 g，早、晚飯后各沖服1次。C組給予安慰劑(黃連、肉桂模擬顆粒組成)治療，用法：早、晚飯后各沖服1次。3組療程均為12 w。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血樣采集及檢測 禁食12 h，清晨7時空腹抽取肘靜脈血5 mL，2 mL用于血糖血脂檢測(7180日立全自動生化分析儀，日本)，3 mL離心后的血清置于-80 ℃冰箱保存，取冰凍血清復(fù)溶進行化學(xué)發(fā)光分析(安圖LUMO化學(xué)發(fā)光分析儀，河南鄭州)測定胰島素，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平。穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IRI)=FINS×FBG/22.5。

1.5.2 安全性評估 治療前后檢查全套血生化、血常規(guī)、心電圖及生命體征。

1.5.3 精神癥狀評定 陽性和陰性癥狀量表(the positive and negative syndrome scale，PANSS)：包括陽性癥狀分量表7個癥狀條目、陰性癥狀分量表7個癥狀條目、一般精神病理癥狀分量表16個癥狀條目，共30項內(nèi)容。嚴(yán)重度評分標(biāo)準(zhǔn)：采用1～7分的7級評分法；不良反應(yīng)量表(treatment emergent symptoms scale，TESS)：采用0～4分的5級評分法評定。使用PANSS、TESS前進行一致性培訓(xùn)，嚴(yán)格按照統(tǒng)一的指導(dǎo)語進行，考核合格的評定者對患者進行問卷調(diào)查，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)( ICC)≥0.95。

2 結(jié)果

2.1 3組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平變化比較 治療前3組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.332～0.664，P=0.726～0.517)；治療第12周末，A、B組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平較治療前均顯著性降低(F=41.178～458.927)，且顯著性低于C組(P均=0.000)；A組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平顯著性低于B組(P=0.014～0.000)。見表1。

2.2 3組血清TG、TC、HDL-C、LDL-C 水平變化比較 治療前3組血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.036～0.286,P=0.964～0.752)；治療第12周末，A、B組血清TG、TC、LDL-C水平較治療前顯著性降低(F=34.791～173.331，P均=0.000)，且顯著性低于C組(P均=0.000)；A組血清TG顯著性低于B組(P=0.008)。見表2。

指標(biāo)組別例數(shù)治療基線 治療12周末IL-1βA組3326.45±1.8918.88±1.08B組3226.16±1.9220.56±1.27?C組3026.10±1.9027.13±2.03IL-6A組3319.39±1.4114.42±1.25B組3219.19±1.1515.69±1.49? C組3019.13±1.2520.50±1.98 TNF-αA組3331.27±1.7026.91±2.07 B組3231.13±1.7628.19±2.36? C組3030.77±1.8931.73±1.62

注：與A組、C組比較，*P<0.05。

指標(biāo)組別 例數(shù)治療前 治療12周末TGA組333.78±1.741.38±0.68B組323.47±1.691.92±0.93?C組303.58±1.643.68±0.78TCA組335.95±1.654.02±1.12B組325.86±1.764.68±1.34 C組305.84±1.716.52±1.52??HDL-CA組331.28±0.391.40±0.43B組321.30±0.431.36±0.32C組301.26±0.411.27±0.46LDL-CA組333.88±1.222.63±0.80B組323.67±1.382.95±0.86C組303.68±1.283.83±0.96??

注：與A組、C組比較，*P<0.05；與A組、B組比較，**P<0.05。

2.3 3組FBG、Fins、HOMA-IR水平變化 治療前3組FBG、Fins、HOMA-IRI水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.084～0.445,P=0.919～0.642)；治療第12周末，A、B組FBG、Fins和HOMA-IRI水平較治療前均顯著性降低(F=18.757～63.773,P均=0.000)，A、B組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.455～0.052)，A、B組均顯著性低于C組(P=0.001～0.000)。如圖1。

2.4 3組陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀和PANSS總評分比較 治療前3組陽性癥狀評分、陰性癥狀評分和PANNS總評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.027～0.779,P=0.974～0.462)；治療第12周末，3組陽性癥狀評分、陰性癥狀評分和PANNS總評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.075～0.764,P=0.928～0.467)；與治療前比較，3組各項評分均顯著性降低(F=14.381～70.526,P=0.001～0.000)。如圖2。

2.5 3組藥物不良反應(yīng)比較 A組在研究期間出現(xiàn)惡心、便秘、椎體外系反應(yīng)共7例，B組出現(xiàn)惡心、便秘、腹瀉、椎體外系反應(yīng)共6例，C組出現(xiàn)口干、便秘、椎體外系反應(yīng)共6例，3組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.21%(7/33)、18.75%(6/32)、20.00%(6/30)，差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.150,P=0.928)；出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者TESS評分分別為(2.43±0.53)、(2.50±0.55)、(2.33±0.52)分，差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.148,P=0.864)。

3 討論

3.1 黃連與肉桂配伍規(guī)律和作用機制闡明有助于提高臨床用藥的準(zhǔn)確性及有效性 明代韓懋《韓氏醫(yī)通》最早記載了“黃連生用為君，佐官桂少許”，治心腎不交、怔忡無寐，未標(biāo)明黃連與肉桂用量。直至清代王士雄《四科簡效方》才記載“生川連五錢，肉桂心五分”，明確黃連與肉桂(10∶1)配伍比例?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黃連與肉桂配伍比例不同而藥效不同[9]。高效液相色譜(High performance liquid chromatography, HPLC)法測得正常人服黃連素后的色譜圖顯示波峰尖而陡[10]，說明黃連素在體內(nèi)的藥效維持時間短。而黃連素可隨體內(nèi)停留時間延長而增強藥效[11-12]。本研究結(jié)果表明，黃連與肉桂(1∶0.5)配伍降低TG水平顯著優(yōu)于(1∶0.1)配伍(P<0.05)，可能原因有：①黃連的主要效應(yīng)成分黃連素具有P-糖蛋白(P glycoprotein, P-gp)底物的作用性質(zhì)，肉桂可能是P-gp的抑制劑，抑制P-gp攜黃連素排出細(xì)胞[7]，黃連與肉桂(1∶0.5)、(1∶0.1)配伍中的黃連劑量相同，黃連與肉桂(1∶0.5)配伍因肉桂劑量較大而抑制P-gp作用較強，造成其黃連主要有效成分黃連素在細(xì)胞內(nèi)停留時間較長，黃連素與肌體細(xì)胞酶系、靶點相互作用時間也較長，藥效維持時間較長。②P-gp主要分布于胃腸道的柱狀上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞與腎近曲小管刷狀緣等，可選擇性表達于藥物吸收、代謝、消除的關(guān)鍵部位細(xì)胞中[13]，黃連與肉桂(1∶0.5)配伍因肉桂對P-gp抑制作用較強，其黃連主要成分黃連素被吸收的量較大、體內(nèi)停留時間較長[14]，藥效維持時間也較長。

3.2 黃連與肉桂(1∶0.5)配伍干預(yù)奧氮平致脂代謝紊亂是一種有效的方藥手段 奧氮平致脂代謝紊亂的可能原因有：①單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)活性取決于AMPKα蛋白的蘇氨酸磷酸化(Thr172)[15]，奧氮平可抑制AMPKα蛋白(Thr172)的磷酸化，AMPK對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)2個下游效應(yīng)分子S6KI和4E-BPI的抑制作用減弱，mTOR活性增強，增加下游甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1(sterol regulatory element binding protein-1, SREBP-1)調(diào)控因子的轉(zhuǎn)錄[16]，TG合成增加；②奧氮平可上調(diào)肝臟中甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-2(sterol regulatory element binding protein-2, SREBP-2)控制的膽固醇合成基因表達[17]，膽固醇合成增加。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃連與肉桂(1∶0.5)、(1∶0.1)配伍均可抑制奧氮平引起TC、TG水平升高，而黃連與肉桂(1∶0.5)配伍降低TG水平更顯著(P<0.05)?？赡茉颍孩冱S連的主要成分黃連素可通過抑制呼吸鏈來提高.AMP/ADP水平，激活A(yù)MPK信號通路[18]，從而抑制TG合成，黃連與肉桂(1∶0.5)配伍因藥效維持時間較長而藥效較好；②黃連的主要成分黃連素可抑制SREBP-2調(diào)控因子的轉(zhuǎn)錄[19]，故黃連與肉桂(1∶0.5)、(1∶0.1)配伍均可下調(diào)肝臟中SREBP-2控制的膽固醇合成基因表達，抑制TC合成。

3.3 黃連與肉桂(1∶0.1)配伍干預(yù)奧氮平致糖代謝紊亂可能更合理 炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α可干擾胰島素受體底物(insulin receptor substrate, IRS)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致IR。本研究發(fā)現(xiàn)，黃連與肉桂(1∶0.5)配伍降低炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平較(1∶0.1)配伍存在明顯優(yōu)勢(P<0.05)，但兩者降低FBG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。由此推測黃連與肉桂配伍改善糖代謝紊亂的途徑是一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，通過抑制炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α改善IR而降低FBG水平只是其一。唐偲等[20]研究認(rèn)為，黃連的主要成分黃連素能有效抑制小腸上皮細(xì)胞上二糖酶(主要是蔗糖酶、麥芽糖酶)活力，抑制或延緩小腸上皮細(xì)胞吸收葡萄糖，以降低血糖水平。可以看出黃連素在腸道就可抑制葡萄糖吸收，改善糖代謝紊亂似乎運用黃連與肉桂(1∶0.1)配伍更合理。

3.4 黃連與肉桂配伍方藥安全、有效 本研究提示，黃連與肉桂不同配伍組患者的TESS量表評分與安慰劑組比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明其安全性良好。本研究結(jié)果還表明，黃連與肉桂配伍對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀和PANNS總評分影響與安慰劑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，推測黃連與肉桂配伍不影響抗精神病藥代謝和療效。

總之，黃連與肉桂不同配伍對奧氮平所致糖脂代謝紊亂均有明顯療效，而黃連與肉桂(1∶0.5)配伍降低炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α以及TG水平更有優(yōu)勢。這一結(jié)果的意義在于：①黃連與肉桂(1∶0.5)配伍更有利于改善奧氮平致糖脂代謝紊亂；②黃連可通過多靶點作用干預(yù)糖代謝紊亂，黃連與肉桂(1∶0.1)配伍干預(yù)糖代謝紊亂可能更合理；③掌握黃連與肉桂配伍規(guī)律和作用機制有利于提高臨床用藥的準(zhǔn)確性、有效性。